ANXA6基因与汉族人银屑病发病机制相关性研究

银屑病俗称"牛皮癣"，是一种常见免疫相关性疾病。本课题组多年来一直从事银屑病发病机制研究，在前期GWAS研究基础上，开展多中心，大样本量的国际合作（中国：21231例；欧美：7481例），对银屑病易感基因进行深入研究，发现银屑病新的易感基因ANXA6（P=3.8×10-21，OR=1.25）。该基因不仅可激活T细胞受体，而且可以通过调节EGF受体信号传导通路，加速角质形成细胞增殖，与银屑病发病基础吻合。因此，对该基因的进一步研究有望对疾病发病机制研究提供新的契机。本研究拟用高通量基因分型平台对该基因进行测序，精细定位研究，搜寻与银屑病发病直接相关的遗传变异；利用RT-PCR，Western-Blot、免疫组化及流式细胞仪等技术，研究ANXA6基因mRNA和蛋白表达及对细胞增殖的影响，揭示其在银屑病发病中的具体作用。本研究将为银屑病发病机制研究、风险预测和诊断治疗提供新的理论基础。

在项目资助下，我们对银屑病的研究取得了系列研究成果，完成了对银屑病前期GWAS研究，通过多阶段验证鉴定出与汉族人相关的6个银屑病易感位点，并证验证了一个欧洲人报道的位点。另外，发现ERAP1和ZNF816A与汉族人1型银屑病（早发型银屑病）相关。通过meta分析和对病例-对照研究的系统回顾，分析了吸烟与银屑病流行的关系，发现这两者间存在很强的相关性。通过对MHC区域的3000多个SNP进行多阶段回归分析来寻找额外的独立关联，发现rs9468925与银屑病和白癜风都相关，这也证明了在MHC区域两种皮肤病拥有共同的基因易感位点。为了鉴别银屑病和SLE所拥有的共同易感位点，研究前期所报道的银屑病和SLE易感位点否也是汉族人这两种疾病都相关，发现了银屑病和SLE存在共同易感位点（NFKBIA和IL28RA）。为了更深入的发掘基因，在GWAS数据的基础上扩大样本量（7,200病例10,491对照），鉴别出LNPEP基因上的一个错义突变与银屑病相关，同时验证了涉及NF-κB信号途径的4个前期报道的基因。为了研究功能编码变异对银屑病的贡献，对781银屑病患者和676例对照进行外显子测序，并对初筛结果进行样本量为9,946汉族银屑病患者和9,906汉族正常健康对照的靶向测序研究。发现了位于IL23R和GJB2区域的两个低频错义SNVs以及位于LCE3D、ERAP1、CARD14和ZNF816A上的5个常见SNVs。位于FUT2和TARBP1上的罕见错义SNVs与银屑病具有提示性关联证据。为了研究前期GWAS与汉族人群发现的银屑病易感位点是否与新缰维吾尔族银屑病人相关，纳入539个维吾尔族银屑病人和749个维吾尔族健康正常人，采用定制芯片对与银屑病相关的8个SNPs进行基因分型，其中有2个SNPs与维吾尔族人群相关，并通过亚型分析和采用多因子降维处理发现，这2个SNPs与I型银屑病相关并存在明显的交互作用。.上述系列研究发现增加了银屑病危险因子的个数，其中一些危险因子也参与其它免疫性疾病。结果突出了新的银屑病发病生物学通路，表明还有其它遗传因子可能与银屑病发病相关，加深了对不同种族银屑病发病的遗传异质性的认识。