circ-BXW7环状RNA编码的新蛋白FBXW7-185aa抑制恶性胶质瘤的分子机制研究

Circular RNA is a recently discovered novel non-coding RNA molecule. Circular RNA has been shown to play critical roles during tissue-development, gene transcription and tumorigenesis. Up-to-data, circular RNA is known to address its biological functions as ‘Micro RNA sponge’. However, whether circular RNA could encode functional proteins or its roles in malignant glioma tumorigenesis remains unknown. In previous study, we identified a circular-FBXW7 gene encoded novel tumor-suppressive protein FBXW7-185aa for the first time. Containing the circular specific amino acid, FBXW7-185aa strongly suppressed malignant glioma tumorigenesis and development in vitro and in vivo. This study is designed to 1). Clarify the molecular mechanism of circular FBXW7 translating into FBXW7-185aa; 2). Explore the tumor-suppressive mechanism of FBXW7-185aa in malignant glioma tumorigenesis; 3). Explore the clinical and translational implications of FBXW7-185aa in malignant glioma. Through current study, we hope to propose a novel theory that circular RNA is a coding RNA and lay the foundation of using circular RNA translated proteins for the future diagnosis and treatment of malignant glioma.

环状RNA是近年来新发现的一类新型非编码RNA分子，在组织发育、基因转录及肿瘤发生发展过程中具有重要作用。目前认为环状RNA主要通过“Micro RNA海绵”作用发挥其生物学功能；而环状RNA是否能编码功能性蛋白及其在恶性胶质瘤中的作用尚不清楚。前期研究中，我们首次发现了一个由环状FBXW7基因编码的全新抑癌蛋白FBXW7-185aa。FBXW7-185aa由跨越环状接口的开放读码框翻译，在体内外对恶性胶质瘤细胞的成瘤能力有强烈的抑制作用。本研究拟：1). 阐明环状FBXW7基因翻译FBXW7-185aa的分子机制；2). 研究FBXW7-185aa在恶性胶质瘤中的抑癌作用机理；3). 探索FBXW7-185aa在恶性胶质瘤中的临床意义与转化应用前景。通过本研究我们希望提出环状RNA是一种编码RNA的全新概念并阐明其分子机制，并为将环状RNA编码的蛋白应用于恶性胶质瘤的诊疗打下理论基础。

胶质瘤的治疗现状严峻，一线药物多年来只有替莫唑胺一种，诊疗方案亟待更新。随着二代测序技术发展，作为一类以往被忽略的分子，环状RNA的功能逐渐受到重视。前期研究中，我们通过核糖体测序、高精度质谱等手段在国际上领先发现了环状RNA具有编码能力，鉴定了circFBXW7编码的全新蛋白FBXW7-185aa。进一步机制研究证实，该新蛋白通过竞争结合去泛素化酶USP28，促进作为胶质瘤驱动基因之一的c-Myc蛋白泛素化降解。胶质瘤中，FBXW7-185aa表达显著降低，导致c-Myc蛋白蓄积，促进了肿瘤增殖和侵袭。运用慢病毒载体建立FBXW7-185aa过表达细胞系，在动物体内进行成瘤可使其生存期显著延长。运用项目过程建立的技术体系，我们继而在胶质瘤中鉴定了一批具有编码能力的环状RNA，发现了一系列由其编码产物介导胶质瘤发生进展的新机制。综上，本项目揭示了环状RNA编码的蛋白/多肽调控胶质瘤驱动基因异常表达的新分子机制，开辟了环状RNA编码的蛋白质在肿瘤中的作用这一全新的研究方向，为阐明胶质瘤发病机理提供了新的科学视角。