Sigma-1受体缺失诱导抑郁症状的分子机制研究

Depression is an emotional disorder characterized by a central feature of the hypothalamic pituitary adrenal axis (HPA axis). Sigma-1 receptor (σ1R) agonists have been proved to have anti-depressant effects in animal models and clinical trials. We reported that the σ1R knockout mice appear depressive-like behavior. Based on the previous results that σ1R deletion resulted in the decrease of newborn neurons in hippocampus, disorder of neurite outgrowth, down-regulation of NMDA receptor function and decrease of dopamine transporter, the present study through investigating (1) whether σ1R deficiency reduced CA1 excitatory efferent by decrease the hippocampal neurogenesis, and affects the function of glucocorticoid receptor (GR) in hippocampus and hypothalamus and the dopaminergic neurons in nucleus accumbens (NAc), which resulting in the reduced negative feedback of hippocampus, corticosterone (CORT) and NAc to HPA axis, (2) whether the up-regulation of σ1R could restore the function of HPA axis, in order to clarify the role of σ1R deficiency in the pathogenesis of depression, and provide new targets and new strategies for the research and development of new drugs.

抑郁症是以下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能亢进为主要病理特征的情感障碍性疾病。Sigma-1受体（σ1R）的激动剂在动物模型及临床试验中被证明具有抗抑郁的作用。我们的研究报道σ1R基因敲除的小鼠出现抑郁行为。基于σ1R缺失导致海马新生神经元减少、突起生长障碍、NMDA受体功能下调以及多巴胺转运体减少的前期研究结果，本课题通过研究（1）σ1R缺失是否通过损害海马神经再生降低CA1区传出兴奋性、影响海马和下丘脑的糖皮质激素受体（GR）以及伏核（NAc）的多巴胺能神经元，导致海马、皮质酮（CORT）、NAc对HPA轴的负反馈抑制减弱；（2）上调σ1R能否恢复HPA轴的功能，以明确σ1R缺失在抑郁发病中的作用，为新药研发提供新靶标和新策略。

抑郁症是一类以快感缺失为核心症状的情感障碍疾病，已成为世界第四大疾患，迄今仍然缺乏有效的预防和治疗措施。Sigma-1受体是含有223个氨基酸的膜受体，在边缘前脑和下丘脑等参与情感行为调控的脑区高表达，也是新型的抗抑郁靶点。根据Sigma-1受体的激动剂能够改善抑郁症状，Sigma-1受体基因敲除（σ1R-/-）小鼠出现抑郁样行为，而且给予应激刺激后σ1R-/-小鼠的促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮（CORT）的水平明显高于对照组小鼠的前期研究结果，本课题提出“Sigma-1受体缺失通过减弱HPA轴的负反馈调节诱导抑郁发生”的科研设想。研究内容：（1）Sigma-1受体缺失对海马-HPA轴负反馈调控机制的影响；（2）Sigma-1受体缺失对BLA-HPA轴反馈调节机制的影响；（3）Sigma-1受体缺失对NAc-HPA轴反馈调节机制的影响。研究结果：（1）Sigma-1受体缺失降低海马和PVN的磷酸化PKC水平，导致海马谷氨酸能神经元和胶质细胞活性减弱，下丘脑PVN糖皮质激素受体的磷酸化水平降低，HPA轴过度激活；（2）Sigma-1受体缺失影响NMDA受体活性，导致nNOS/NO减少，突触前递质释放减少，GABA能神经元的抑制作用减弱，杏仁核的LTD诱导障碍，诱发抑郁症状；（3）Sigma-1受体缺失导致D2R下调，NAc的LTD诱导障碍，下丘脑CRH表达增加，ACTH和CORT水平升高。以上结果阐明Sigma-1受体缺失导致HPA轴功能紊乱的神经环路机制，为新药研发提供新靶标和新策略。