顺铂与人血清白蛋白相互作用的晶体学研究

顺铂是一种广谱抗肿瘤药，主要通过破坏癌细胞的DNA复制而发挥作用，它具有疗效确切、抗瘤谱广、抗癌活性高等特点，因此被多个国家推荐用于治疗癌症的首选药物。顺铂主要通过静脉注射给药。研究表明顺铂经注射后，铂主要是以与蛋白结合的形式存在，但是具体的结合方式还不明确。人血清白蛋白是血液循环系统中最丰富的运输蛋白，它可以与许多内源性和外源性物质结合起到贮存和转运的作用，其可能是顺铂在血液中的主要转运蛋白。目前，有关顺铂与白蛋白间相互作用的研究都不能提供三维结构信息。本项目拟运用结构生物学的方法，通过测定顺铂与白蛋白形成的复合物晶体结构，从分子水平上阐明顺铂与白蛋白的作用机制，并建立一个测定白蛋白与顺铂类药物相互作用的方法学，也可以用于其他顺铂类药物的蛋白结合研究。这一研究有助于我们了解顺铂在血液里的转运机制，并为临床上优化顺铂化疗方案提供可靠的依据，同时为开发新的铂类抗癌药奠定坚实的结构理论基础。

顺铂是一种广谱抗肿瘤药，主要通过破坏癌细胞的DNA复制而发挥作用，具有疗效确切、抗瘤谱广、抗癌活性高等特点，被多个国家推荐用于治疗癌症的首选药物。顺铂主要通过静脉注射给药。研究表明顺铂经注射后，铂主要是以与蛋白结合的形式存在，但是具体的结合方式还不明确。人血清白蛋白是血液循环系统中最丰富的运输蛋白，它可以与许多内源性和外源性物质结合起到贮存和转运的作用。多种的研究方法都表明顺铂能与白蛋白发生相互作用，这些技术包括了脉冲吸附伏安法、核磁共振波谱法、圆二色谱法、凝胶色谱法、荧光光谱法和差异吸收光谱法、多维液相色谱和电喷雾串联质谱技术等在内，然而不同的研究方法得到的顺铂与白蛋白的结合位点并不完全相同。本项目运用结构生物学的方法，测定了顺铂及其类似物或衍生物与白蛋白、或白蛋白-内源性小分子如脂肪酸、葡萄糖及磷脂的复合物晶体结构。结构分析表明，铂类化合物主要结合在白蛋白的甲硫氨酸和组氨酸。脂肪酸影响铂类化合物与白蛋白的相互作用。没有脂肪酸时, Met298是铂类化合物的主要结合位点；脂肪酸存在时，Met548 成为主要结合位点；而铂类化合物在Met329上的结合不受脂肪酸影响。葡萄糖可被白蛋白所开环，但它与白蛋白的结合并不影响铂类化合物与白蛋白的相互作用。这些结构提供了铂类化学物与白蛋白结合位点的可靠信息，阐明白蛋白运输铂类化合物的方式。白蛋白与内源性小分子相互作用，对铂类化合物与白蛋白的结合影响研究，也为铂类抗癌药的临床治疗方案的优化提供更为可靠的依据。在此基础上，本项目还融合表达了靶向性白蛋白，以增强其肿瘤靶向性，降低铂类化合物的毒副作用。