IRP1介导的铁过载对线粒体自噬的调控及其在骨性关节炎病理进展中的作用和机制研究

Osteoarthritis (OA) is the most common cause of disabling arthritis. Many studies have indicated that systemic or local iron overload is associated with OA, but its underlying mechanism is still unclear. Our previous studies have shown that iron overload is an important risk factor for OA progress. Inflammatory cytokines could promote the expression of iron regulatory protein (IRP1) and influx of iron ions in chondrocytes. We speculate that IRP1-mediated chondrocyte iron overload is involved in the pathological progression of OA, excess intracellular iron could disrupt mitochondrial function, suppress mitochondrial autophagy and lead to chondrocytes apoptosis. In this study, gene expression regulation, histology and molecular biology techniques from animal, cell and molecular level will be used to study the change of iron metabolism in OA chondrocyte, explore the effect of iron overload on chondrocyte apoptosis, differentiation and mitochondrial autophagy, this study will further investigate the effect of IRP1/TfR1 pathway on iron metabolism regulation, mitochondrial function and mitochondrial autophagy. We aim to reveal the effect of IRP1 on mitochondrial autophagy regulation and the pathological process of OA. This study will provide a new experimental and theoretical basis for early prevention and further treatment of OA.

骨性关节炎（OA）是临床上最常见的致残性关节疾病。大量研究提示异常的全身或局部的铁过载和OA相关。申请人前期的研究发现铁过载是OA进展的重要危险因素，炎症因子可促进软骨细胞铁代谢调节蛋白（IRP1）的表达升高和铁离子的内流。我们猜测IRP1介导的软骨细胞铁过载参与OA的病理进展，细胞内过量铁通过破坏线粒体的功能，抑制线粒体自噬导致软骨细胞的死亡。本课题拟在前期研究的基础上，运用基因表达调控、组织学及分子生物学等技术，从动物、细胞和分子整体水平系统研究OA软骨细胞铁代谢的改变，阐明铁过载对软骨细胞炎症状态下凋亡、分化、线粒体自噬等的影响，深入研究软骨细胞炎性环境下IRP1对铁代谢的调控及其对线粒体功能和自噬的影响。目的在于揭示IRP1介导的软骨细胞铁过载对线粒体自噬的调控及其对OA病理进程的影响，为早期预防和后期治疗OA提供理论基础和实验依据。

研究背景： .1、大量研究提示异常的全身或局部的铁过载和OA相关，前期的研究发现铁过载是OA进展的重要危险因素。2、炎症因子可促进软骨细胞铁代谢调节蛋白（IRP1）的表达升高和铁离子的内流。.研究方向： .1、明确铁过载、线粒体自噬与 OA的关系。 .2、探明铁过载对炎性软骨细胞凋亡、增殖、铁死亡等命运选择过程的调控及PINK1/Parkin介导的线粒体自噬在其中的作用。 .3、探明铁代谢调节蛋白 IRP1及其下游 TfR1对铁离子内流的调控及其在 OA病理进展中的作用。 .4、初步探明铁调节蛋白 IRP1及其下游 TfR1对 PINK1/Parkin的调控作用和机制。 .研究内容：.本项目的主要研究内容是研究铁过载促进 OA发生发展的作用和分子机制，探明 IRP1/TfR1调控的铁离子内流和 PINK1/Parkin介导的线粒体自噬在其中所扮演的角色。.重要成果： .1、阐明铁过载促进软骨细胞的炎症反应和细胞外基质降解。.2、阐明铁过载环境会对软骨细胞产生不利影响，造成氧化应激、线粒体功能障碍等表现。.3、发现在 OA 发展过程中软骨细胞会发生铁代谢异常，铁内流增加，这可能是铁过载加重软骨细胞损伤的前提条件。 .4、线粒体自噬通过清除损伤细胞器，减少胞内氧化自由基堆积，实现对膝关节软骨细胞 II 型胶原蛋白表达增加，MMP13蛋白表达减少。 .5、本课题建立骨关节炎动物模型，初步阐明铁过载对于骨关节炎修复的作用及其机制。 .6、明确线粒体自噬对膝关节软骨细胞损伤的作用机制。.7、研究去铁胺对于软骨细胞铁过载状态下铁死亡、基质降解影响，探究去铁胺对铁过载的治疗作用。 .科学意义：.进一步探究铁过载促进 OA发生发展的作用和分子机制，探明 IRP1/TfR1调控的铁离子内流和 PINK1/Parkin介导的线粒体自噬在其中所扮演的角色。研究结果有助于深入了解 OA的发病机制，为早期预防和后期干预治疗 OA提供理论论基础和实验依据。