MPTP诱导的恒河猴慢性帕金森模型功能及结构神经网络演化机制的研究

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见的神经系统退行性病变。随着我国人口的老龄化日益加剧，PD给社会带来了巨大的经济及医疗负担。很多研究表明，PD 患者除了基底节运动环路受损外，还存在其他神经网络的异常。本课题拟在前期工作的基础上，建立MPTP诱导的拟建立MPTP诱导的恒河猴慢性帕金森病模型，在此基础上，结合功能磁共振技术（functional MRI,fMRI）, 弥散波谱成像技术（diffusion tensor imaging, DSI）和组织病理学检测，从活体脑功能，离体纤维连接及组织细胞层面全面系统地研究MPTP恒河猴PD模型异常功能及结构神经网络不同时相的演化规律，分析其与行为学表现的关系，探讨PD异常神经网络变化的生物学标志，为PD病理生理机制的深入研究开创新的方法。

对帕金森病（PD）异常神经网络演变规律的研究对了解帕金森病病理生理机制有着重要的意义。本研究通过自主合成检测囊泡单胺转运体2（VMAT2）的18F-AV133示踪剂，采用静脉注射MPTP 0.5mg/Kg/周的建模方案，在注射13周后成功建立了MPTP慢性恒河猴PD模型，其行为学评分为8.75分；在其从正常状态到PD疾病状态过程中选取4个时间点（注射前、注射4周、9周、13周）同时进行磁共振（包括弥散张量成像、静息态功能磁共振）扫描以及注射18F-AV133为示踪剂的PET扫描，通过动态比较，发现：1）随着模型动物PD症状的逐渐显现，纹状体的各功能分区（联系区、运动区、边缘区）与大脑皮层的某些脑区之间的功能连接均呈显著的减弱趋势，具体结果如下：壳核的运动区（PM）与右侧颞上回、右侧额中回、双侧中央后回之间；壳核的联系区（PA）与左侧颞下回、右侧岛叶之间；尾状核的联系区（CA）与右侧补充运动前区、右侧眶内侧前额叶皮质、双侧背外侧前额叶皮质之间；边缘区（LS）与左侧前扣带回、右侧海马之间。其中PM与右侧颞上回及中央后回、CA与右侧补充运动前区之间的功能连接在MPTP开始注射后迅速降低，提示感觉运动皮质、补充运动前区在MPTP损伤猴模型中是易受累区域；而CA与左侧背外侧前额叶皮质之间则呈一过性功能连接增强，而后呈下降趋势。2）首次描述了正常恒河猴纹状体各功能分区18F-AV133的摄取率（以特别摄取值SUR代表）在示踪剂注射后开始出现缓慢的上升趋势，注射约60分钟后摄取值达到稳定状态，因此检测恒河猴纹状体18F-AV133摄取值的最佳时间窗为注射后60至125分钟。3）与正常状态相比，在本研究的终点，模型猴纹状体各功能分区18F-AV133摄取率均下降；然而各功能分区之间18F-AV133摄取率的下降幅度并没有显著性差别，提示本研究模型猴纹状体各分区之间多巴胺破坏的程度一致。通过上述研究可以推测MPTP模型猴出现的纹状体与大脑皮层功能连接状态的变化可能与纹状体多巴胺的丢失密切相关。