EDA通路基因影响东亚人群形态特征的微进化机制研究

After migrating out of Africa, modern humans arrived at East Asia, and developed morphological traits adapting to the new environment. Ectodermal derivatives (e.g. hair, skin, teeth) are important candidates to the adaptive selection because of the direct exposure to the environment. Ectodysplasin A (EDA) is an important pathway affecting the development of ectodermal derivatives. EDAR and EDA2R, in this same pathway, are both under strong positive selection in East Asia. Our previous study showed that EDARV370A is affecting several phenotypes involved in ectoderm development, including hair thickness and sweat gland density (Cell cover article, 2013). Therefore, it is plausible that genes in the EDA pathway have played important roles in the adaptive evolution of morphological traits in East Asia. In this project, we propose to study 4 important genes in the EDA pathway. Focusing on genetic variants with large differentiation from other populations, we will model their origin and the spread in East Asia – temporally and spatially. Meanwhile, we will collect phenotypic data in the Taizhou longitudinal cohort. By examining traits related to hair, glands, teeth and facial features, we aim to evaluate the genetic contribution from genes in the EDA pathway to these traits, and to explore the pleiotropic nature of the genes. In admixed populations in Xinjiang, we will further study the effects of gene-gene interaction in the EDA pathway. This project will shed light on the adaptive evolution of East Asians, and will provide important clues to its biological mechanism.

现代人群走出非洲地抵达东亚后，形成了适应新环境的形态特征。其中毛发、皮肤、牙齿等外胚层起源的器官受到直接的环境暴露，是自然选择的重要候选对象。外胚层发育不良基因EDA是影响外胚层发育的重要通路，通路中的EDAR和EDA2R基因在东亚受到强烈的正向选择。项目前期研究发现，EDAR基因的V370A位点影响多个与外胚层发育相关的形态特征，包括头发粗细、汗腺密度等表型（Cell，2013封面文章）。因此，EDA通路中的多个基因很可能与东亚人群形态特征的形成和适应性进化密切相关。本课题拟选取EDA通路中4个重要基因在东亚呈特异性分布的位点，推算其突变产生和适应性扩散的时间和地点。同时在泰州汉族队列中采集毛发、腺体、牙齿、面部特征等表型，研究EDA通路中的基因对上述表型的贡献，解析基因多效性，并进一步在新疆欧亚混合人群中研究基因交互作用。研究结果将为揭示东亚人群形成过程中适应性进化的关键机制提供线索。

外胚层发育不良基因EDA是影响外胚层发育的重要通路，通路中的EDAR和EDA2R基因在东亚受到强烈的正向选择。前期研究发现，EDAR基因的V370A位点影响多个与外胚层发育相关的形态特征，包括头发粗细、汗腺密度等表型（Cell，2013封面文章）。因此，EDA通路中的多个基因很可能与东亚人群形态特征的形成和适应性进化密切相关。本课题选取了EDA通路中4个重要基因在东亚呈特异性分布的位点，在泰州汉族队列以及新疆维族群体中采集毛发、腺体、牙齿、面部特征等表型，研究EDA通路中的基因对上述表型的贡献，解析基因多效性，并进一步在新疆欧亚混合人群中研究基因交互作用。结果发现EDARV370A和三角形耳垂、下颌后缩、头发卷曲度及铲形门齿显著相关，而且370A等位基因与头发卷曲度及铲形门齿的相关性符合加性模型。本研究进一步揭示了EDAR与TCHH是如何影响头发卷曲度，结果发现EDAR和TCHH同时影响维族人群头发的卷曲度。但是相对于TCHH，EDAR具有更大的效应 （rs3827760：OR=0.4146；rs17646946：OR=0.6119），可以解释更大的表型方差。同时我们发现这两个基因之间没有交互作用，是以加性模型的方式影响头发卷曲度。我们对维族中EDAR突变型和TCHH突变型的单倍型进行研究，发现它们分别与东亚人群、欧洲人群的单倍型几乎一致，说明了维族中EDAR与TCHH的突变型是来自于亚欧混合产生的。随后，我们用iHS方法检测EDAR与TCHH是否受到自然选择。结果发现EDAR在东亚人群中受到强烈的正选择，在欧洲人群中没有受到选择。TCHH在东亚与欧洲人群中都没有受到选择。研究结果为揭示东亚人群形成过程中适应性进化的关键机制提供线索。