NIMA相关蛋白激酶7（Nek7）在抑郁症中的作用及机制研究

Inflammation is recognized as an important pathogenic factor for major depression. Recent studies indicate that Nek7 plays an key role in the occurrence and development of inflammation, however, the specific function and mechanism of Nek7 in the pathophysiological process of major depression remain unclear. Our previous studies found that the expression level of Nek7 was increased in the hippocampus of CSDS mice. Down-regulation of Nek7 in the hippocampus reversed depressive-like behaviors, inhibited NLRP3/Caspase-1/IL-1β pathway, and then ameliorated pathological symptoms of neuroinflammation. Therefore, we put forward a hypothesis that chronic stress increases hippocampus Nek7 level, which directly activates NLRP3/Caspase-1/IL-1β pathway, therefore induces neuroinflammation, and ultimately causes the occurrence of major depression. So this project will employ CSDS model, behavioral tests, Western blot, gene interference technology, co-immunoprecipitation, and immunofluorescence to investigate the function and mechanism of Nek7 in the pathophysiological process of major depression, and to provide theoretical and experimental basis for Nek7 as a new target and a new strategy for treatment of major depression.

炎症反应被公认为是抑郁症的重要致病因素。新近研究表明，Nek7作为核心元素调控炎症反应的发生发展，但Nek7在抑郁症中的具体功能和作用机制仍不清楚。我们前期研究发现：Nek7在慢性社会挫败应激（CSDS）抑郁模型的海马区表达显著升高；下调Nek7表达能够逆转抑郁样行为，抑制NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路，改善炎症反应病理症状。故提出假说：慢性应激上调海马区Nek7表达，Nek7直接激活NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路，从而诱发神经炎症反应，最终导致抑郁症的发生。本项目拟运用CSDS抑郁模型、行为学检测、基因干扰技术、Western blot、免疫共沉淀、免疫组织化学荧光染色等技术研究Nek7在抑郁症病理生理过程中的功能及作用机制，为确立Nek7作为抑郁症的新靶点提供理论及实验依据，为抑郁症的治疗提供新策略。

抑郁症是自杀的主要原因之一。预计到2030年，抑郁症将成为全球疾病负担的主要原因。抑郁症的诊断主要基于精神科医生对症状群的主观识别，因此误诊率较高。因此，开发有效、可靠和客观的生物标志物来提高抑郁症的诊断准确性是一个迫切而未满足的需求。然而，许多类型的生物标志物已经被研究多年，如神经营养因子、下丘脑-垂体-肾上腺轴相关激素、炎症因子和代谢指标。然而，由于上述这些标志物的敏感性和特异性有限，这些都没有临床应用价值。因此，识别诊断抑郁症的新诊断指标至关重要。自噬是一种重要的细胞清除系统，包括有毒的蛋白质聚集物。它在中枢神经系统中起着重要作用，对神经元生存至关重要。 焦亡是一种与炎症反应密切相关的程序性细胞死亡模式，在各种生理过程和疾病进展中发挥着重要作用。我们基于自噬和焦亡分别构建了抑郁症诊断模型，我们发现，采用四个自噬相关基因构建的一个诊断模型，AUC为0.779。基于8个焦亡基因（GPER1, GZMA, HMGB1, IL1RN, NLRC4, NLRP3, UTS2, CAPN1）建立的诊断模型，该模型的AUC为0.795（95%CI：0.721-0.868），表明对病例与健康对照组的区分有很高的性能。基于焦亡基因构建的诊断模型效率更好，比基于自噬基因构建的模型诊断效果更好。