单核巨噬细胞与CD90阳性肿瘤细胞结合直接携带肿瘤细胞向炎症部位转移

In the process of tumor metastasis, less than 0.01% of tumor cells entering circulation can reach the secondary site to grow and form clones. To overcome the external pressure more effectively and reach the target organs successfully is an important guarantee for tumor metastasis. In the preliminary experiment of this study, we found that tumor cells bind to mononuclear macrophages through its surface molecule CD90. When mononuclear macrophages are in chemotactic motion, they can carry tumor cells to move together and increase the migration and metastatic ability of tumor cells. Therefore, we propose a new approach for tumor metastasis—mononuclear macrophages can bind to CD90 positive tumor cells, and directly carry tumor cells to organs with inflammation when drawn by inflammatory cytokine. To verify this hypothesis, this study intends to carry out further analyses: 1. Real-time monitoring of the dynamic process of mononuclear macrophages carrying CD90 positive tumor cells moving simultaneously in petri dishes and in Brachydanio rerio model; 2. In vitro cell experiment and in vivo mouse model to explore the effect of binding of CD90 positive tumor cells and mononuclear macrophages on tumor invasion and metastasis; 3. Experimental treatment was conducted with the deletion of mononuclear macrophages or injection of CD90 blocking antibody. The successful completion of this project will propose a new regulation mechanism of tumor metastasis, and provide new ideas for tumor treatment.

在肿瘤转移过程中，进入循环血的肿瘤细胞真正能到达继发部位生长形成克隆的比例不到0.01%。更有效地克服外界压力，顺利到达靶器官是肿瘤转移的重要前提。本项目预实验发现肿瘤细胞通过其表面分子CD90与单核巨噬细胞结合；还发现单核巨噬细胞发生趋化运动时，可携带肿瘤细胞共同运动，增加肿瘤细胞的转移能力。由此，我们提出肿瘤转移的一条新途径：单核巨噬细胞可与CD90阳性肿瘤细胞结合，在炎症因子趋化单核巨噬细胞运动时，直接携带肿瘤细胞向发生炎症的器官转移。为验证该假设，该项目拟进一步分析：1.在培养皿和斑马鱼体内实时监测单核巨噬细胞携带CD90阳性肿瘤细胞共同运动的动态过程；2.结合细胞实验和小鼠模型探索CD90阳性肿瘤细胞与单核巨噬细胞结合对肿瘤侵袭转移的影响；3.在去除单核巨噬细胞或注射CD90阻断抗体情况下进行实验性治疗研究。该项目的顺利完成将提出一种新型肿瘤转移调控机制，为肿瘤治疗提供新的思路。

在肿瘤转移过程中，进入循环血的肿瘤细胞真正能到达继发部位生长形成克隆的比例不到0.01%。更有效地克服外界压力，顺利到达靶器官是肿瘤转移的重要前提。我们验证了肿瘤细胞表面分子CD90可与单核巨噬细胞表面分子CD11b相互结合。CD90上调对肿瘤细胞本身的运动能力并没有显著变化，单核细胞趋化因子MCP-1对肿瘤细胞也没有明显的趋化作用；但是，在Transwell上室将肿瘤细胞与人单核细胞THP-1共同孵育，下室利用MCP-1趋化单核细胞运动，我们发现CD90上调组肿瘤细胞发生迁移的数量明显增多。在小鼠实验中，我们将CD90上调的小鼠黑色素瘤细胞B16F10和对照组细胞从尾静脉注射到小鼠体内，发现上调CD90对小鼠肺转移灶数目没有明显影响，而在LPS诱导小鼠发生肺炎的情况下，CD90过表达组的肺转移灶数目明显增多。对小鼠肺转移灶进行免疫荧光染色，我们发现CD90阳性的细胞和F4/80阳性的细胞存在明显的共定位，提示肿瘤细胞和单核巨噬细胞存在相互结合。而利用CD90阻断抗体或者CD11b删除的情况下，可有效抑制CD90阳性肿瘤细胞向炎症部位的迁移。最后在临床样本的分析，我们也发现CD90阳性的肿瘤更容易转移到炎症部位。通过以上研究，我们提出了肿瘤更为有效进入靶器官的新途径：肿瘤细胞通过其表面分子CD90与单核巨噬细胞表面的CD11b相结合，当机体一些潜在转移靶器官发生炎症时，单核巨噬细胞在各种因子的趋化作用下向炎症部位运动，其可直接携带肿瘤细胞进入靶器官促进肿瘤转移。该发现是对现有肿瘤转移调控机制的一个重要补充，可能为肿瘤转移研究开辟一个新的领域，积极探索肿瘤细胞表面与其他炎症细胞结合的分子，进一步明确能与肿瘤细胞结合的炎症细胞类型及分子生物学特点，将为肿瘤转移治疗提供更多的策略。