U2HR在人毛发循环生长周期中调控作用机制的研究

毛发是哺乳动物的重要特征之一，而先天性脱发患者毛发严重缺乏，不仅严重影响患者的外观，威胁着众多患者的身心健康，同时给其家庭和社会带来严重的精神和经济负担。本项目是基于遗传性脱发的这一新的遗传机制，针对U2HR调控HR基因表达的分子机制尚不清楚，采用DNA直接测序法进行先天性秃发相关疾病的致病基因突变筛查，建立一个丰富的先天性秃发相关疾病的致病基因突变缺陷谱，同时分析突变筛查结果，获得更多的基因型和表型的相关信息；并采用分子生物学技术构建一系列U2HR突变类型的载体，最终达到获得更多的U2HR野生型或突变型对HR基因表达影响的新信息。本研究为毛发周期中HR基因表达的调控机制,同时也为先天性脱发的发病机理提供了初步的的理论依据。从而为尽快研发出治疗先天性秃发的药物，为先天性秃发的基因诊断、产前遗传咨询和基因治疗平台的建立奠定一定的基础。

毛发是哺乳动物的重要特征之一， Marie Unna 遗传性少毛症是一种常染色体显性遗传模式的先天性毛发疾病，患者毛发呈现特征性粗糙、不规则扭曲和金属丝样外观，从青春期开始逐渐脱落。MUHH具有遗传异质性，国际上将MUHH基因座分别定位于染色体8p21及1p21.1-1q21.3，近期，张学教授领导的国际联合研究团队与本课题组合作且在我们精细定位的基础上发现该病的致病基因是HR基因的U2HR，该基因定位于8p21区域；但在 1p21.1-1q21.3区域一直未发现该病的致病基因。全基因组外显子测序是近些年兴起的且已成为目前鉴定孟德尔疾病致病基因的最有效的策略, 已经广泛的运用于复杂性疾病、肿瘤等的研究中，同时还可以对一些临床上难以确诊的疾病进行基因诊断。最近本课题组利用我们前期将致病基因已定位于1p21.1-1q21.3上的一个MUHH家系，从中挑选出2个临床表型典型的患者和1个家系内对照，通过全基因组外显子测序发现了一个汉族MUHH家系的致病基因——EPS8L3基因。该结果证实了全基因组外显子测序结合全基因组定位信息鉴定单基因病致病基因的有效性。且报道了一例具有系统性病变的与以往不同的MUHH病例。并通过直接测序的方法在其他的中国MUHH家系中分别检测出HR基因U2HR区域的一个新的杂合无义突变C.25C>T(p.Q9X)和一个错义突变c.73C〉G( p.pro25ala)，该结果丰富了U2HR遗传突变谱, 同时表明MUHH具有遗传异质性,不同家系致病基因可能不同。从而为阐明MUHH的发病机制、风险预测、诊断治疗平台的建立提供新的理论依据。