HDAC4通过抑制RRAD表达促进鼻咽癌细胞Warburg效应的机制及临床意义

In our previous report, histone deacetylase 4 (HDAC4) expressed higer levels in highly metastatic nasopharyngeal carcinoma cells compared with in low metastatic cells. So, HDAC4 is involved in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma? Further preliminary experiments found that: HDAC4 was significantly up-regulated in nasopharyngeal carcinoma compared with adjacent tissues; Knocking down HDAC4 in S18 significantly decreased cell proliferation, colony formation, migration, invasion, and the Warburg effect; Mechanistically, RRAD , a suppressor gene of the Warburg effect, significantly increased after knocking down HDAC4. Thus, we first proposed HDAC4 promote Warburg effect of nasopharyngeal carcinoma cells by negatively regulating RRAD expression, and contributing to the proliferation and metastasis of nasopharyngeal cells. We intend to further immunohistochemistry, ChIP experiments, animal studies, glucose uptake, glycolysis rate, lactate production and other related experiments to obtain reliable evidence HDAC4 promote Warburg effect of the nasopharyngeal carcinoma cells by negatively regulating RRAD, while the molecular mechanism that HDAC4 negatively regulated RRAD will clarify. This novel HDAC4/RRAD axis may be useful for the development of new strategies for treating patients with nasopharyngeal carcinoma.

在我们之前的报道中，组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）在鼻咽癌高转移细胞中表达相对低转移细胞明显上调。那么，HDAC4是否参与鼻咽癌的致病过程？进一步预实验发现：HDAC4在鼻咽癌癌组织中表达明显较癌旁组织中上调；在S18细胞中敲低HDAC4显著性降低细胞增殖、克隆形成、迁移、侵袭和Warburg效应的作用；在机理方面，敲低HDAC4显著性上调Warburg效应的抑制基因RRAD的表达。由此，我们首次提出HDAC4通过负调控RRAD的表达促进鼻咽癌细胞的Warburg效应，进而促进鼻咽细胞的增殖和转移。我们拟进一步通过免疫组化、ChIP实验、动物实验、葡萄糖吸收、糖酵解、乳酸生成等相关实验以获取HDAC4通过负调控RRAD促进鼻咽癌细胞Warburg效应的可靠证据，同时将阐明HDAC4负调控RRAD的分子机理。本项目的开展为确立HDAC4/RRAD通路作为鼻咽癌新的治疗靶点提供新的思路。

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）在肿瘤的发生发展中起着重要的调控作用，有些已被成功地用于肿瘤临床治疗。组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）是一种IIa类HDAC，在我们之前已经报道的研究中，通过基因芯片筛选发现HDAC4在鼻咽癌高转移细胞中表达上调。然而，HDAC4在鼻咽癌中的作用以及肿瘤生长和转移的机制仍不清楚。在本研究中我们发现：首先证实原发性和转移性鼻咽癌组织中的HDAC4水平与正常鼻咽上皮组织中的水平相比显著升高，并且发现HDAC4的高表达预示着较差的总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）。功能上，HDAC4在体外促进细胞周期G1/S的转变，诱导上皮细胞向间充质细胞的转变，促进鼻咽癌细胞的增殖、迁移和侵袭。动物体内实验表明，HDAC4促进肿瘤生长和尾静脉肺转移。有趣的是，敲低N-CoR蛋白消除了HDAC4对鼻咽癌细胞侵袭和迁移能力的影响。机制研究表明，HDAC3/4直接结合到E-cadherin启动子以抑制E-cadherin转录。此外，我们还发现HDAC4抑制剂tasquinimod可以抑制鼻咽癌生长。因此，HDAC4可能是鼻咽癌患者潜在的诊断标志物和治疗靶点。