SNORD126在丙型肝炎病毒感染中的作用及机制研究

Hepatitis C virus (HCV) evolves quickly under the pressure of antiviral drugs with its drug resistance gene polymorphism and genetic mutation mechanism, interfering the targeting process of drugs on viral proteins and limiting the antiviral activity of current antiviral agents to some extent. Therefore, it is still of great necessity to make research on HCV infection and develop novel anti-HCV strategies. In our study, we find a series of elevated small nucleolar RNA (snoRNA) after HCV infection in host cells, of which SNORD126 is the most obvious one. SNORD126 increases significantly along with virus progression, suggesting this snoRNA might be highly related with HCV infection. Based on the previous work, our group aims to accurately locate the effect target of SNORD126 on HCV infection and pinpoint its downstream target protein and involving pathway, using the existing HCV in vitro and in vivo infectious systems and non-coding RNA screening and evaluating platform. The above research will finally elucidate the cellular and molecular mechanism of SNORD126 on HCV infection. Our project will deepen the understanding of virus and host interaction, providing key scientific references for virus infection research and novel targets and thoughts for vaccine and antiviral agent development.

丙型肝炎病毒（HCV）能够在药物选择压下迅速进化，利用病毒自身耐药相关基因的多态性与遗传突变，干扰药物靶向病毒蛋白的过程，一定程度上限制了目前抗病毒药物的使用效果。因此，基于丙肝相关机制研究及治疗研发仍然具有迫切性。本课题前期通过高通量测序发现在HCV感染后靶细胞中显著升高的小核仁RNA（snoRNA），其中SNORD126在感染细胞中上升的趋势最为明显，且随着病毒感染进展显著上升，提示SNORD126可能与HCV感染高度相关。本课题拟在前期工作基础上，利用已有的HCV体内、外感染模型系统，HCV生命周期的研究方法及非编码RNA筛选与评价平台，精确定位SNORD126的作用靶点，明确它的下游靶蛋白和涉及的靶通路，阐明其作用的细胞和分子机制。本课题将加深我们对病毒与宿主在感染过程中相互作用、相互制衡的认识，为病毒感染机制研究提供重要的科学依据，为相关疫苗和治疗药物研发提供新的靶点与思路。

丙型肝炎病毒（HCV）全球感染人数超1.8亿人，是我国急性、慢性肝炎的第二大致病因素。尽管直接作用的抗病毒药物（DAAs）极大提高了丙型肝炎（HC）患者的治疗效果，但病毒耐药及高昂的治疗费用使其运用受到很大限制。同时，由于缺乏有效疫苗，感染也难以避免。因此，基于HCV感染相关机制及抗病毒靶点的研究具有重要意义。课题组通过高通量测序及差异表达筛选，获得了HCV感染前后小核仁RNA（snoRNA）表达谱的变化，并从中筛选出了具有显著促进病毒感染的SNORD126。该snoRNA是已知的一个促癌基因，在感染细胞中可能由于机体的宿主防御反应使其表达显著降低。功能性实验显示，过表达后可促进HCV入侵进入靶细胞，而干扰其表达则可获得相反的效果，明确了SNORD126与病毒入侵的相互关系。进一步的靶点分子检测与相关信号通路分析揭示，SNORD126可通过提高通路中AKT磷酸化的水平，促进靶细胞表面病毒关键入侵受体CLDN1的表达来影响病毒感染。此外，SNORD126的功能主要通过核糖核蛋白复合体的形式发挥作用。综合来说，我们的研究提供了内源性的snoRNA在HCV感染中发挥作用的具体方式和涉及的机制。项目首次揭示了HCV感染过程中具有功能的snoRNA并阐明了其具体作用机制，为进一步深入了解HCV感染的发生发展与宿主非编码RNA之间的互相制衡提供了重要的理论依据与分子基础，这些工作将为抗病毒治疗及诊断提供潜在的靶点。