镧系荧光探针的设计及其在阿尔茨海默病早期诊断中的应用研究

Alzheimer's disease (AD) is a progressive dementia commonly seen in the elderly. It cannot be clinically identified untill in the advanced stage when it is difficult to be cured. Aggregation of amyloid β?peptide (Aβ) is the pathogenic hallmark as well as the biomarker of AD. Besides, Aβ aggregates are neurotoxic and hence the main cause for the neuron damage. Threefore, the recognition and detection of Aβ aggregate are important for the early diagnosis and treatment of AD. In this project, we will design and construct a series of novel bifunctional lanthanide complexes as time-resolved luminescent probe for Aβ aggregate. The unique luminescent properties of lanthanides and Aβ-targeting property of functional groups will be combined in the complexes. Thus, the complexes will recognize and detect Aβ aggregation in real-time with excellent selectivity and high sensitivity. Furthermore, modification of the ligand will make the complexes be capable of crossing the blood brain barrier and near-infrared luminescent imaging in vivo. These traits render the complexes a class of potential probes for the early diagnosis of AD. This study has great significance for understanding the pathogenesis, evaluating the pathological process, and early treatment of AD.

阿尔茨海默病（AD）是老年人群中常见的神经退行性疾病，一般当疾病发展到中晚期时才能被确诊，因此治疗效果非常差。Aβ聚集是AD的主要病理学特征，也是AD的重要生物标志物；Aβ聚集体还具有神经毒性，是造成AD患者神经损伤的主要原因，所以检测Aβ聚集对早期诊断和治疗AD具有重要意义。本项目拟合成一类新型双功能镧系金属配合物，它们不仅具有镧系配合物独特的荧光性质，还包含对Aβ聚集体具有亲合性的Aβ靶向性基团，因此对Aβ聚集体具有高选择性和高灵敏度的荧光响应，此外，功能修饰基还使其具有穿透血脑屏障和活体近红外荧光造影的能力，因此可作为时间分辨荧光探针对AD进行早期诊断。本研究对了解AD发病机制、评估AD病理学进程也具有重要意义。

阿尔茨海默症（AD）是目前影响全球人类健康的重大疾病。由于缺乏可靠的早期诊断方法，使AD患者错过早期药物干预、治疗的时机，成为制约有效防控AD的瓶颈问题。以β-淀粉样蛋白（Aβ）作为生物标志物的识别与检测方法最有希望用于AD早期诊断，但是已有的Aβ检测方法受指示手段与作用条件限制，实用价值不高；另外诊断的特异性和敏感性也有待提高。为此本项目依据Aβ聚集机理与特点，设计并合成了一系列新型的双功能时间分辨镧系荧光探针，将优越的镧系荧光指示功能和Aβ靶向功能整合到同一化合物中，通过分子内能量传递与协同作用实现了对Aβ聚集的高选择、高灵敏度检测。其中铕（III）配合物（Eu-L）不仅能够通过时间分辨荧光选择性识别含β-折叠构型的Aβ聚集，还可以明显加速Aβ聚集并降低聚集体神经毒性，展示出了潜在的AD早期诊断与治疗活性；铽（III）配合物（TC）能够在复杂的AD小鼠脑组织匀浆中通过时间分辨荧光识别Tau蛋白相邻位点双磷酸化有效区分Aβ和Tau聚集体；除此之外，本项目还拓展地提出了基于金属–Aβ聚集体靶向性的荧光螯合剂设计潜在小分子AD诊疗剂的新方法，它们能够通过识别与调控金属离子诱导的Aβ聚集用于AD诊疗研究。本项目设计的检测方法不仅操作简便，而且能够通过荧光成像对Aβ聚集可视化检测，对评估AD病理学进程、早期干预以及药物开发都具有重要价值和意义。