血管钠肽促脂联素生成改善自发性高血压大鼠血管重构及其机制

Hypertension is the highest incidence of cardioascular diseases, which is an important reason of human lethal and disability. The potassium ion channel dysfunction of the vascular smooth muscle cells (VSMCs) in hypertension enhances vascular tonicity, VSMCs proliferation and pathological vascular remodeling. We previously found that vascular natriuretic peptide (VNP) alleviates hypoxia pulmonary arterial remodeling in rat (CEPP, 2010)，and in adipocytes differentiated from 3T3-L1 cells, VNP increases synthesis and secretion of adiponectin (J Endocrinol Invest, 2011). The recent preliminary experiments showed that adiponcetin activates the large conductance Ca2+-activated potassium ion channel (BKCa). Based on these results, we hypothesized that the anti-vascular remodeling effect of VNP may be related to potassium ion channel which activated by adiponcetin in hypertension. The present study was designed to determine the role of increased adiponectin in the improvement of vascular remodeling in spontaneous hypertensive rats by vasonatrin peptide and the underlying molecular mechanisms. All of these would be tested both in natriuretic peptide receptor A (NPRA) and adiponectin knockout mice. Clarifying this hypothesis might gain further insight into the pathogenesis of hypertensive vascular remodeling, and provide novel possible targets for antihypertensive treatment from the perspective of improving pathological vascular remodeling.

血管重构是高血压靶器官损害的病理学基础。高血压时血管平滑肌细胞(VSMCs)钾离子通道功能异常可使血管紧张性增强，促进平滑肌细胞增殖和血管重构，进而损伤血管功能。我们前期发现，血管钠肽(VNP)可缓解低氧大鼠肺动脉重构(CEPP,2010)，且VNP可促进3T3-L1细胞分化的脂肪细胞合成和分泌脂联素(J Endocrinol Invest,2011)；新近的预实验结果显示，脂联素可以激活VSMCs大电导Ca2+激活的钾通道(BKCa)，提示VNP的抗血管重构效应可能与脂联素激活VSMCs钾离子通道有关。本课题拟在前期基础上，以"VNP-脂联素生成-钾离子通道-高血压血管重构"为主线，采用药理学和基因干预方法，研究VNP可否通过促脂联素生成改善高血压血管重构并深入探讨其机制，期望揭示高血压性血管重构的新机制，并为临床从缓解血管重构的角度防治高血压及并发症提供新思路与新靶点。

高血压已成为居主导地位的死亡危险因素，大量的基础及临床研究表明，血管重构是高血压靶器官损害的病理学基础。高血压时血管平滑肌细胞功能异常可使血管紧张性增强，促进平滑肌细胞增殖和血管重构，进而损伤血管功能。阐明高血压血管重构并深入探讨其机制，并以此为切入点从缓解血管重构的角度防治高血压及并发症具有重要的现实意义。高血压是一种以体循环动脉压升高为主要特点的临床综合征，对高血压长期不进行控制会导致脑出血、心脑梗死、心力衰竭、血管硬化和肾功能衰竭等多种并发症。血管钠肽（vasonatrin peptide, VNP）是一种人工合成的新型钠尿肽分子，在扩张血管和利钠利尿方面具有强有力的双重活性。我们前期的实验结果表明，VNP可缓解低氧环境诱导的的大鼠肺动脉血管重构（Clin Exp Pharmacol Physiol, 2010），VNP可促进脂肪细胞合成脂联素，这些实验结果国内外尚未见报道，且其机制为何尚不清楚。本课题以雄性正常WKY（Wistar-Kyoto）大鼠作为对照，比较研究了不同剂量血管钠肽VNP促脂联素分泌对自发性高血压大鼠（Spontaneously hypertensive rats，SHR）血管重构的影响及其机制。本研究发现：给予SHR大鼠不同时间及剂量腹腔注射VNP处理，与WKY大鼠相比，给予VNP治疗后，SHR大鼠脂联素水平表达均显著性增强，收缩压和舒张压显著降低，血清脂联素水平、心钠肽ANP、血清蛋白激酶G（PKG）和一氧化氮的（NO）水平显著升高，同时血管重构刺激生长因子内皮素-1（ET-1）和血管紧张素ⅡAngⅡ水平显著降低。由此可得出如下结论：长期给予血管钠肽治疗可显著增强自发性高血压大鼠血管内皮依赖性舒张功能，上调脂联素水平，从而抑制血管平滑肌细胞增值，改善血管重构。以上结果提示：VNP可作为全身高血压性血管重构的负调控因素。表明VNP可通过上调血浆脂联素水平抑制血管平滑肌细胞增值改善自发性高血压血管重构。本研究首次提出并验证了VNP可改善高血压性血管重构，其机制可能与VNP促进脂肪组织合成和分泌脂联素、抑制血管平滑肌细胞增值有关。基于此假设，从“VNP—脂联素生成—高血压血管重构”为主线，探讨了VNP与血管重构的关系，揭示了VNP改善高血压性血管重构的全新机制，并从改善血管重构的角度防治高血压提供新思路与新靶点。