针刺减少罗格列酮所致体重增加效应及其基于PPAR-γ的中枢调节机制

Rosiglitazone has been used to reduce blood sugur of type 2 diabetes (T2DM) patients for years. However, it's weight-gain side effect restricts its application in clinic.Our aims in this study was to investigate if acupuncture, an effective approch for weight-loss can reduce the side effect of rosiglitazone and promote its function in T2DM through CNS mechanism. The latest studies have shown that rosiglitazone induced increased food intake, and activite PPAR-γ signaling in the central nervous system which contributes to food intake and may influence energy storage. Our previous studies have shown that acupuncture could decrease PPAR-γ mRNA level in hypothalamus of obese mice. In this study, we will employ multiple technologies, such as pharmacology, pharmacokinetics and molecular biology to determine that acupuncture can reduce the weight-gain side effect induced by rosiglitazone and reveal its function in CNS. By using rats models of T2DM, our hypothesis that acupuncture not only regulates the activity of PPAR-γ directly and reduces rosiglitazone concentration in brain, but also regulates the activity of PPAR-γ indirectly to reduce food intake and body weight will be comfirmed. This study will provide scientific evidences that acupuncture can enhance effects and redue toxicities induced by medicine.

罗格列酮在2型糖尿病治疗过程中导致体重增加的副作用限制了其在临床上的推广。针刺是否能减少罗格列酮长期应用所致的体重增加及其中枢调控机制是本研究的核心问题。最新研究显示，罗格列酮引起人和啮齿动物体重增加与摄食量增加有关，罗格列酮可激活中枢神经系统中与摄食相关的PPAR-γ信号通路，影响能量的摄取和储存，导致体重增加。我们预研究显示，针刺可使肥胖模型小鼠下丘脑PPAR-γmRNA水平降低。本课题基于前期研究，在中医针灸理论指导下，运用药理学、药动学、分子生物学等研究技术，从中枢PPAR-γ的活性及罗格列酮的入脑量入手，围绕"针刺通过直接调节中枢PPAR-γ的活性，或控制罗格列酮的入脑量间接调节中枢PPAR-γ的活性，实现对食欲的控制，从而达到减重的目的。"这一假说进行系统研究，以期证实针刺能够减少罗格列酮所致体重增加，并从中枢调控的角度深入揭示其机制，为针药结合增效减毒理论提供有力的佐证。

在应用罗格列酮（RSG）治疗2型糖尿病的过程中，发现患者体重增加甚至肥胖。针灸已经成为一种有效的治疗肥胖的手段，针药结合是否能够控RSG引起的体重增加及其作用机制是本研究的核心问题。.采用高脂饮食结合腹腔注射低剂量STZ，建立2型糖尿病（T2DM）大鼠模型。将T2DM大鼠随机分为4组，即模型对照组（T2DM）、低剂量组（2.0 mg/kg，LD）、中剂量组（5.0 mg/kg，MD）、高剂量组（10.0 mg/kg，HD），进行量RSG导致体重增加的量效关系研究。RSG灌胃给药8周后，各剂量组的体重、IWAT/weight和摄食均明显增加，以MD组最为显著。且MD组血脂水平显著升高。结果表明，不同剂量的RSG均会引起体重增加，但无剂量依赖性。其中，以MD组的效应最为明显。.另选择T2DM大鼠随机分为四组：模型组（T2DM），模型电针组（T2DM-EA），药物组（T2DM-RSG），针药结合组（T2DM-RSG-EA）。按组别灌胃给予RSG（5.0 mg/kg），电针处理组电针足三里和内庭穴30mim，针药结合组给予RSG 30min后，电针处理。记录每日的摄食量及每周体重。6周后检测血糖、胰岛素、血脂等指标，并取腹股沟脂肪称重并记录。Q-PCR，Western Blot方法检测下丘脑PPARγ，Ob-R及STAT3的表达。同批次的T2DM-RSG 和T2DM-RSG-EA组大鼠于末次给药后5，15，30，60，120，180，240，360，480 min取血，检测RSG的血浆药物浓度。并于末次给药后1h，检测脑脊液及皮层中RSG的浓度及皮层中A1R 和 A2aR的表达。结果表明，T2DM-RSG组体重、摄食量、血脂、腹股沟脂肪细胞大小、IWAT/weight等指标均显著增加，而合用电针可逆转这些现象。RSG可使T2DM大鼠下丘脑PPARγ表达升高，Ob-R及STAT3表达降低。而合用电针，可显著下调PPARγ，同时激活Leptin-STAT3通路。另外，合用电针可使RSG的血浆药物浓度及脑内分布降低，并抑制腺苷受体的表达。.以上表明，针刺可有效降低T2DM动物服用RSG所致的体重增加，其机制可能是通过直接调节中枢摄食相关的PPARγ和Leptin-Stat3信号通路，或是通过抑制血脑屏障的通透性，减少RSG的入脑量，间接减少其对中枢PPARγ的激动作用。