未折叠蛋白反应在鼻咽癌细胞对化疗药物敏感性中的作用

当前关于鼻咽癌对化疗抗药性的机制一直未阐明。我们的前期研究发现，对化疗药物不敏感的鼻咽癌细胞株中出现了未折叠蛋白反应（UPR）的激活。本研究通过RNA干扰技术阻断UPR后，检测鼻咽癌细胞株化疗后凋亡和增殖情况，从而判断UPR在鼻咽癌细胞株化疗抗药性中的作用，同时对UPR信号通路与其他凋亡相关信号（如Bcl-2家族和MEK/ERK）的关系进行研究，并在各种鼻咽癌动物模型中研究UPR对鼻咽癌细胞化疗抗药性的影响，最后用原代细胞取代细胞株验证UPR在抗药性中的作用。通过上述研究试图找到与鼻咽癌细胞化疗不敏感性形成密切相关的靶信号，从而破解鼻咽癌细胞化疗耐受性的机制，并寻找提高敏感性的途径。这对于探索鼻咽癌治疗新靶点、设计新的治疗途径和提升抗肿瘤疗效有着重要意义，且对鼻咽癌治疗中如何避免抗药性的产生，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有普遍的指导意义。

1．摘要：本项目针对鼻咽癌对化疗及放疗敏感性降低的机制开展工作，研究通过收集临床鼻咽癌肿瘤标本，收集鼻咽癌细胞耐药细胞株，并在实验室诱导建立鼻咽癌耐药株，结果发现对化疗药物不敏感的鼻咽癌细胞株中出现了未折叠蛋白反应（UPR）的激活。并通过RNA干扰技术阻断UPR后，检测鼻咽癌细胞株化疗后凋亡和增殖情况，发现UPR在鼻咽癌细胞株化疗耐药中的作用。同时针对内质网应激与肿瘤细胞自噬之间开展研究，发现了在鼻咽癌细胞介绍放疗及化疗的过程中，出现了明显的自噬现象，使用特异性的自噬抑制剂可显著增强鼻咽癌细胞对化疗药物诱导凋亡的敏感性。同时发现，在鼻咽癌的耐药细胞株中出现EMT现象及肿瘤细胞侵袭转移的明显改变。目前共发表与本项目直接相关论文25篇，其中标注基金资助的的SCI论文7篇，参加国际会议1次，国内学术会议16人次。课题组在保证原有研究计划顺利开展的前提下，积极的探讨肿瘤细胞内质网应激状态与EMT的关系及干预机制。课题按照申报设计顺利开展，并不断探寻解决新问题的方法和策略，为提高鼻咽癌临床治疗敏感性提供了思路。