AEP高表达TAMs在肿瘤发展、转移中的作用及其机理

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤发生、发展、转移和血管新生中发挥重要作用。多项临床研究显示，TAMs与多种癌症的发展和预后相关。本项目以天冬酰胺内切酶（AEP）作为TAMs的分子标志物，通过特异性消除AEP高表达TAMs后，发现肿瘤生长、转移受到抑制，促血管因子表达和循环肿瘤细胞显著减少。生物信息学预测和实验结果都表明AEP蛋白与TRAF6蛋白有相互作用。AEP与TRAF6相互作用导致细胞中NF-κB抑制蛋白IκBα降解，活化NF-κB信号通路，进而调控TAMs分化。本项目研究了AEP高表达TAMs在肿瘤发展、转移中的作用，确定了一种新的TAMs分子标记物，还提出和验证了并将继续验证一种新的由AEP蛋白调控TAMs分化的机制。本项目成果不但有助于设计新的诊断工具而且还有助于开发新的针对TAMs的肿瘤辅助治疗手段。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤的发生、发展、转移和血管新生中发生重要作用。TAMs接近于M2极化的巨噬细胞。在过往的研究中发现天冬酰胺内切酶（AEP）过表达于TAMs中。本项目研究发现，在AEP缺失（AEP-/-）的M2巨噬细胞中，自噬受到抑制。自噬溶酶小体（autolysosomes）AEP-/- M2巨噬细胞中显著积累。由于自噬受到抑制，AEP-/- M2巨噬细胞在LPS的刺激下能产生更多炎症性细胞因子。进一步研究发现，I 型PI3K的亚基p85是AEP的底物。AEP-/- M2巨噬细胞中，PI3K活性增加。通过小分子抑制剂抑制PI3K的活性，可以诱导自噬，清除AEP-/- M2巨噬细胞中积累的自噬溶酶小体。抑制PI3K活性，可以增加v-ATPase招幕，促进溶酶体酸化。在体外，AEP-/- M2巨噬细胞可以显著促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。在实验性肺转移模型中，AEP-/-小鼠中肺转移结显著比野生型（WT）小鼠中多。因此，AEP在肿瘤相关巨噬细胞中通过调节自噬可以抑制炎症因子从而调控肿瘤转移。