膳食脂肪酸调控肠道菌群-肠/脑轴-炎症信号通路影响肥胖者认知功能的机制研究

Inflammatory response induced by disturbance of gut microbiota may contribute to cognitive dysfunction. Our previous studies showed that cognitive decline in obese population was attributed to the regulation of gut-brain axis factors by dietary fatty acid intake, but the detailed mechanism was unclear. Thus, we proposed that dietary fatty acids could influence cognitive function by regulating gut microbiota-gut/brain axis-inflammatory signaling pathway. In the current study, dietary survey and cognitive function will be assessed in obese, overweight and normal subjects, aiming to explore the relationship among fatty acid intake, fatty acid levels in the blood and cognitive performance, to analyze the effect of fatty acid on gut microbiota, gut-brain axis related factors and inflammatory factors by using gas chromatographic technology, 16s rRNA gut microbiome sequencing, etc. Diets rich in different fatty acids will be used to feed mice and the gut microbiota liquids were prepared in order to transplant to obese mice. We focus on the gut microbiota-gut/brain axis-TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway to detect the effect of fatty acids on neural behavior changes in obese mice by using Morris water maze, the open field, 16s rRNA gut microbiome sequencing, western blot and real-time PCR. The present study will provide the theoretical foundation and dietary recommendations for prevention and control of cognitive dysfunction in obese people.

肠道菌群紊乱所致炎症反应可以引起认知功能障碍的发生。我们前期研究表明膳食脂肪酸可能通过调节肠-脑轴相关因子水平影响肥胖者的认知功能，但具体机制不清。据此提出“膳食脂肪酸通过调控肠道菌群-肠/脑轴-炎症信号通路影响肥胖者的认知功能”的科学问题。本研究拟对肥胖、超重和正常人群进行膳食调查和认知功能评估，采用气相色谱、16s rRNA测序等方法探讨膳食脂肪酸、血液脂肪酸谱与肥胖者认知功能的关系，分析膳食脂肪酸对肥胖者肠道菌群、肠-脑轴相关因子及炎症因子的作用；通过不同类型脂肪酸饮食干预小鼠并制备肠道菌群，对肥胖小鼠进行肠道菌群移植，采用行为学测试、16s rRNA测序、蛋白免疫印迹、实时荧光定量PCR等技术探讨膳食脂肪酸对肥胖小鼠学习记忆能力的影响及对肠道菌群-肠/脑轴-TLR4/MyD88/NF-κB炎症信号通路的调控机制。本研究将为预防和控制肥胖者认知功能障碍提供理论依据和膳食指导建议。

本课题通过人群横断面研究，对肥胖、超重和正常人群进行膳食调查和认知功能评估，探讨膳食脂肪酸、红细胞膜脂肪酸谱与超重和肥胖者认知功能的关系。本研究共纳入体重正常者275人，超重者462人，肥胖者337人。研究发现，三组人群认知功能存在差异，超重者的认知得分较低，而相较于正常体重者，肥胖者的认知功能也有降低的趋势。进一步分析发现，在三组人群中，大部分膳食饱和脂肪酸（SFA）、红细胞膜SFA和n-6多不饱和脂肪酸（n-6 PUFA）都与认知功能评分显著负相关。红细胞膜中较高的C18:3 n-3、C20:5 n-3和n-3 PUFA伴随着肥胖者认知功能的改善。人群研究显示了膳食和红细胞膜SFA对肥胖者认知功能的损害作用，而n-3 PUFA对肥胖者认知功能的改善作用。动物实验研究中，通过富含不同类型膳食脂肪饮食干预小鼠后发现，高长链饱和脂肪酸（LCSFA）、中链饱和脂肪酸（MCSFA）、n-6 PUFA、单不饱和脂肪酸（MUFA）和反式脂肪酸（TFA）饮食对肥胖小鼠的学习记忆能力具有一定的损害作用，而n-3 PUFA组小鼠学习记忆能力无显著下降，可能具有一定的保护作用。此外，不同类型的膳食脂肪酸可以通过影响小鼠肠道菌群的多样性和数量，导致肠道黏膜屏障功能不同程度的受损，调节脑和肠道炎症标志物和TLR-MyD88-NF-κB炎症信号通路的改变，从而促进炎症反应的发生，改变肠-脑轴相关神经递质、代谢产物和内分泌因子的分泌，从而影响小鼠的学习记忆能力。通过不同类型膳食脂肪诱导的小鼠的肠道菌群移植实验研究发现，高LCSFA、n-6 PUFA及TFA饲料诱导的菌群在受体小鼠肠道内定植后，导致宿主小鼠学习记忆能力产生不同程度的损伤。研究结果提示，不同类型高脂饲料诱导的肠道菌群可以在没有加强受体小鼠体重和肝脏脂质代谢的前提下，独立诱导宿主结肠/脑/肝脏组织结构发生不同程度的损伤，并通过诱发炎症反应参与“肠-脑轴”的调控，最终导致小鼠认知功能的改变。本研究为探索膳食脂肪对超重、肥胖者认知功能的影响及其机制，指导人群合理选用不同类型的膳食脂肪，进而发挥对肥胖和认知功能障碍的预防和治疗作用提供一定的基础数据和关键性证据。