重要炎性细胞因子的基因多态性与EV71脑炎易感性和预后的关系

EV71感染在全球爆发流，近几年来我国的台湾、安徽、山东等地流行增多。EV71感染可引起脑干脑炎，脊髓灰质炎及神经源性肺水肿，致残率及病死率较高。我们的研究结果显示，EV71脑炎患儿存在严重的细胞免疫功能紊乱，但机制未明。本课题通过对EV71脑炎患儿重要的炎性细胞因子的基因多态性进行分析，探讨①TLRs、IFN-γ、IP-l0、IRF-3等的基因多态性与EV71手足口病并发脑炎等的易感性和预后的关系；②我国不同沿海（青岛、烟台）和内陆地区（山东河泽、陕西榆林）细胞因子基因多态性的差异及对EV71脑炎的易感性、临床病情和预后的影响。③Th1和Th2型细胞因子基因多态性及mRNA差异表达与EV71脑炎患儿神经元损害严重程度的关系；④不同细胞因子基因型群体，在EV71感染并发脑炎时对同样治疗方案的反应。该项研究可能为EV71感染并发脑炎易感人群的早期识别、预后分析和免疫治疗开辟更加有效的途径。

EV71是引起儿童手足口病重症病例的主要病原体之一，自1974年首次报道以来，EV71感染在世界范围内多次暴发流行，近几年来我国的台湾、安徽、山东等地流行增多。EV71可导致严重并发症，如脑干脑炎、脊髓灰质炎样麻痹及神经源性肺水肿，致残率及病死率较高。我们的研究结果显示，EV71脑炎患儿存在严重的细胞免疫功能紊乱，但其导致脑炎的发生、发展及免疫损害机制未明。4年来，本课题组在对我国多个地区EV71脑炎患儿重要炎性细胞因子全基因外显子测序的基础上，对3000余份标本再进行基因多态性（SNP）分析，并对多种突变基因进行实验和功能研究，同时分析不同细胞因子群体基因多态性及表达异常与EV71脑炎患儿易感性、临床病情、神经元损害、预后和对同样治疗方案的反应的关系，发现IP-10、IRF-3、IL-10、HLA-A33、TNF-α、NOS3、MMP2、MMP9、IL18、IL4、IL6、IL-8、CXCL10、IL17F、OAS1、CPT2等基因中有些位点突变与EV71脑炎的易感性、病情、神经系统损害、肺水肿、MODS、预后和治疗等明显相关；CPT2第4外显子Phe352Cys突变导致的ATP产生减少加重、加速了脑损害的发生和其它器官功能障碍，而CPT2第5外显子Met647Val突变的EV71感染患儿少有发展为重症者，ATP产生亦无减少。提示某些细胞因子基因型是我国沿海或内陆地区EV71感染并发脑炎的易感基因；易感基因携带与EV71手足口病并发脑炎、肺水肿及MODS等的发生明显相关；对EV71脑炎易感基因群体应早期识别，采取应有的免疫治疗措施以阻断神经元损害的进一步发生。该项研究可能从根本上为EV71脑炎易感人群的早期识别、预后分析开辟更加有效的途径。