CD155分子通过外泌体途径从肿瘤细胞转移至宿主细胞并介导肿瘤免疫逃逸的机制研究

Critical immune-suppressive pathways beyond programmed death 1 (PD-1) and programmed death ligand 1 (PD-L1) require greater attention. Nectins and nectin-like molecules might be promising targets for immunotherapy, since they play critical roles in cell proliferation and migration and exert immunomodulatory functions in pathophysiological conditions. Our previous data has shown that CD155 (NECL5) loss enhances tumor suppression via combined host and tumor-intrinsic mechanisms. CD155 absence on host and tumor cells exerted an even greater inhibition of tumor growth and metastasis, suggesting the clinical potential of cotargeting PD-L1 and CD155 function. Interestingly, our unpublished data shows CD155 could transfer from tumor cells to host myeloid cells via exosome dependent manner. Here we will explore whether this phenomenon is general among CD155 highly expressed tumors and how it affects the immune system, directly and indirectly. We will further determine whether exosomal CD155 in the serum of tumor patients could be a new tumor biomarker.

PD-1/PD-L1以外的关键免疫抑制通路值得更多关注。连接素/连接素样（Nectin/Nectin-like）分子家族在细胞生长和迁移过程中发挥重要作用，并且在病理状态下发挥免疫调节作用，因此可能成为肿瘤免疫疗法有希望的靶点。我们前期的工作显示在宿主细胞和在肿瘤细胞敲除CD155 (Necl5) 分子联合抑制肿瘤的生长和转移，提示联合靶向PD-1和CD155在临床应用上有一定的前景。有意思的是，我们前期未发表的结果显示CD155能够通过外泌体从肿瘤细胞转移到宿主髓系细胞。因此我们想以此为基础进一步研究CD155分子在肿瘤微环境通过外泌体形式从肿瘤细胞转移到宿主髓系细胞是否是在多种肿瘤细胞广泛存在，我们也将重点研究肿瘤细胞来源的外泌体中CD155分子如何直接和间接的调节免疫系统的状态。最后我们想探索肿瘤病人血清外泌体中CD155分子的水平能否成为肿瘤新的生物标记物。

PD-1/PD-L1以外的关键免疫抑制通路值得更多关注。连接素/连接素样（Nectin/Nectin-like）分子家族在细胞生长和迁移过程中发挥重要作用，并且在病理状态下发挥免疫调节作用，因此本项目希望在前期对CD155的研究基础上进一步深入探索，并在肿瘤免疫开发CD155，并使之成为有希望的治疗靶点，也为外泌体CD155成为肿瘤相关的生物标记物。.本项目通过分析小鼠和肿瘤细胞CD155的表达水平，发现该分子高表达于肿瘤细胞并且可以通过外泌体的形式转移到宿主细胞从而发挥免疫调节作用。另一方面在肝癌细胞中我们也发现肝癌细胞分泌的外泌体CD155可以显著下调免疫细胞活化性受体CD226分子的水平，从而发挥直接的抑制作用。.重要结果包括：.1.CD155在小鼠肿瘤和人肝癌细胞高表达。.2.小鼠肿瘤细胞上CD155可以通过外泌体转移到宿主细胞。.3.肝癌细胞CD155高表达并且可以通过外泌体分泌CD155。.4.肝癌细胞分泌的外泌体可以通过下调T细胞DNAM-1分子从而抑制T细胞的功能。.另外，根据申请人前期对CD155在肿瘤免疫的研究基础，我们也总结了靶向CD155在肿瘤治疗中的前景，为该方向的进一步发展提供了依据。.总结起来，本项目的重点发现CD155分子在肿瘤微环境通过外泌体形式从肿瘤细胞转移到宿主髓系细胞并发挥关键性的免疫负调节作用，该作用在人和小鼠都广谱存在，提示了肿瘤通过分泌含CD155的外泌体进行免疫逃逸是一个普遍的机制。该项目也为肿瘤病人血清外泌体中CD155分子的水平作为肿瘤新的生物标记物提供了实验依据，为开发生物标记物提供参考，也为靶向CD155在肿瘤免疫中的前景提供了方向。