SENP1调控脂肪干细胞分化方向的作用及机制研究

Adipose-derived stem cells (ADSCs) can differentiate into preadipocytes with different functions under different incentive conditions. Differentiation disorder of ADSCs is closely related to metabolic cardiovascular disease. Recent data suggest that BMP plays important roles in ADSCs differentiation process and BMPR1a deficiency could induce serious brown fat deficiency. However, how BMP-BMPR1a contribute to ADSCs and vascular disease remains unknown. Our pilot experiments show that BMPR1a could be post-translationally modified by SUMOylation which could be reversed by SUMO endopeptidase SENP1. We have found that SENP1 expression in adipose tissue from patients with cardiovascular disease is significantly down-regulated. Interestingly, our data indicate that ADSCs in SENP1 adipose-specific deletion mice differentiate into beige precursor cells with inflammatory phenotype. with high expression of brown fat markers and inflammatory cytokines. Our current proposal is to investigate how SENP1-BMPR1a axis mediates ADSCs differentiation into beige/inflammatory adipose precursor cells, and if beige/inflammatory adipose precursor cells increase risk of metabolic cardiovascular disease.

脂肪干细胞的分化功能紊乱与代谢性心血管疾病的发生密切相关，它在不同的刺激条件下可分化为不同功能的脂肪前体细胞。研究表明，骨形态发生蛋白BMPs在ADSCs的分化过程发挥着重要作用，BMPR1a缺失会导致严重的褐色脂肪缺陷，但具体作用机制尚不清楚。前期的研究结果发现，BMPR1a可发生SUMO化修饰。SUMO化是一种蛋白质翻译后修饰方式，可被SUMO特异性蛋白酶SENP1所逆转。通过临床病例分析我们发现，心血管病患者脂肪组织SENP1表达显著下调。而SENP1脂肪特异性敲除可导致小鼠ADSCs分化成具有炎症特征的类褐色脂肪前体细胞，这种细胞介于白色脂肪和褐色脂肪之间，既高表达褐色脂肪标志又具有极强的炎性细胞介质产生能力。因此，本项目将进一步探讨SENP1是否通过逆转ADSCs分化关键蛋白BMPR1a的SUMO化水平，诱导ADSCs分化为炎性类褐色脂肪前体细胞，从而增加心血管疾病发生的风险。

脂肪干细胞的分化功能紊乱与代谢性心血管疾病的发生密切相关，它在不同的刺激条件下可分化为不同功能的脂肪前体细胞。研究表明，骨形态发生蛋白BMPs在ADSCs的分化过程发挥着重要作用，BMPR1a缺失会导致严重的褐色脂肪缺陷，但具体作用机制尚不清楚。我们的研究结果发现，BMPR1a可发生SUMO化修饰。SUMO化是一种蛋白质翻译后修饰方式，可被SUMO特异性蛋白酶SENP1所逆转。通过临床病例分析我们发现，心血管病患者脂肪组织SENP1表达显著下调。机制研究表明，在ASC细胞中SENP1的缺失增强了BMPR1a在K43/K102位点的SUMO化修饰，导致Samd1/5/8通路活性增加，并介导ASCs向类褐色色脂肪细胞分化。我们的研究阐明了SENP1-BMPR1a是如何介导ASCs向类褐色脂肪细胞分化从而增加代谢性心血管疾病的风险。