电针通过NRG1/ErbB2信号通路介导脊髓胶质细胞活化干预癌痛的机制研究

Activation of spinal astrocyte is the most characteristic change in model of cancer pain. Our previous studies have indicated that the electroacupuncture can inhibit the expression of GFAP, the maker of spinal astrocyte and then to relieve the cancer pain in rats. But the definite mechanism of electroacupuncture analgesia of cancer pain is still unclear. Recent studies showed that the spinal NRG1/ErbB2 signaling pathway plays an important role in the process of development of cancer pain in rats and is related to spinal activated glial cell. Our pilot study observed that electroacupuncture had the inhibitory effect of spinal NRG1 and ErbB2 expression. Hence NRG1/ErbB2 signaling pathway which activates spinal glial cells is the breakthrough point of this project. It will be revealed that the analgesic mechanism of electroacupuncture in cancer pain may interfere with NRG1/ErbB2 and downstream PI3K/Akt signaling pathway, regulate the activation of spinal astrocyte and microglia, reduce the release of proinflammatory factors, IL-1β, IL-6 and TNFα, and then to regulate the central sensitization of cancer pain. This project will provide a scientific basis of key mechanism in signal transduction of acupuncture analgesia in cancer pain.

癌症疼痛模型最具特征性的改变是脊髓星形胶质细胞的活化。我们以往研究表明，电针可以抑制脊髓星形胶质细胞的标志物GFAP表达而起到缓解大鼠癌症疼痛作用。但是电针镇痛是通过何种途径调控星形胶质细胞活化的机制尚不明确。近期研究发现，脊髓神经调节蛋白1（NRG1）/ErbB2信号通路在大鼠癌症疼痛发生过程中起着重要作用，并与胶质细胞的活化相关。我们前期研究发现电针可以抑制脊髓NRG1和ErbB2表达。故本项目以激活胶质细胞的NRG1/ErbB2信号通路为切入点，揭示电针治疗癌症疼痛，可能通过干预脊髓介导疼痛的NRG1/ErbB2信号通路，引起下游信号PI3K/Akt级联反应，从而抑制脊髓星形胶质细胞GFAP和小胶质细胞OX-42活化，减少促炎性因子IL-1β、IL-6和TNFα释放，以调节癌症疼痛中枢敏化。本项目将为阐释癌症疼痛的针灸镇痛的神经-免疫综合效应的信号转导的关键机制提供科学依据。

疼痛是癌症患者最常见和最难耐受的症状之一，晚期癌症患者遭受不同程度的疼痛，严重影响了癌症患者的生活质量。癌性疼痛的治疗是癌症患者的迫切需求。缓解癌性疼痛的研究具有现实意义。癌症疼痛模型最具特征性的改变是脊髓星形胶质细胞的活化。我们以往研究表明，电针可以抑制脊髓星形胶质细胞的标志物GFAP表达而起到缓解大鼠癌症疼痛作用。但是电针镇痛是通过何种途径调控星形胶质细胞活化的机制尚不明确。. 故本项目以激活胶质细胞的NRG1/ErbB2 信号通路为切入点，揭示电针治疗癌症疼痛，可能通过干预脊髓介导疼痛的NRG1/ErbB2信号通路，引起下游信号PI3K/Akt级联反应，从而抑制脊髓星形胶质细胞GFAP和小胶质细胞活化，减少促炎性因子IL-1β、IL-6和TNFα释放，以调节癌症疼痛中枢敏化。.本项目为证实科研假说开展了以下三方面的内容研究：（1）电针对癌症疼痛大鼠脊髓背角胶质细胞活化的调节作用（2）NRG1/ErbB2信号通路在电针干预癌症疼痛中的作用（3） NRG1/ErbB2调控的下游PI3K/Akt信号通路在电针干预癌症疼痛中的作用。. 研究结果得出，（1）电针治疗可以缓解大鼠乳腺癌骨转移所致的患侧胫骨疼痛和健胫骨侧疼痛。（2）电针可能通过下调脊髓背角中 NRG1 蛋白表达，抑制NRG1/ErbB2 信号通路的转导和下游信号通路 PI3K/Akt 激活产生患侧癌痛缓解的作用。另一方面，电针可能通过抑制星形胶质细胞活化，减少胶质细胞分泌炎性因子，缓解健侧的神经病理性癌痛。（3）电针可能通过调控 NRG1/ErbB2 信号通路干扰星形胶质细胞的活化的相关结论。. 本项目为阐释癌症疼痛的针灸镇痛的神经-免疫综合效应的信号转导的关键机制提供一定的科学依据，对推进针灸镇痛理论的发展具有科学价值。提供更有效、科学和安全的癌症疼痛的针灸方法，具有广泛的临床意义，为治疗癌症疼痛带来希望。