HDAC3-NF-κB 通路在ICP胆汁酸代谢调节机制中的作用研究

Immunologic dysfunction in placental site may play important role in intrahepatic cholestasis of pregnancy. It is reported that the expression of NF-κB and cytokines is regulated by histone deacetylase (HDAC）. The expression level of HDAC3 in placental tissue is lower than normal according to our previous study. Therfore, this study is designed to investigate the role of HDAC3-NF-κB- cytokines to the mechanism of immunologic dysfunction in placental site, to investigate the effect of HDAC activator on metabolism of bile acids. This study may present a new way to help to find out new therapitic agents to ICP.

胎盘局部的免疫失衡在ICP的发病中发挥了重要作用。Science报道组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase ,HDAC）参与调控转录因子NF-κB的表达，进而调控各种细胞因子的表达。我们的前期研究已经发现ICP孕妇胎盘组织中HDAC3蛋白及mRNA的表达低于正常。本项目通过细胞学，组织学和动物实验水平探讨 HDAC3-NF-κB-细胞因子 通路在ICP免疫失衡中的作用，探讨组蛋白去乙酰化酶激动剂对胆汁酸代谢的影响，以期阐明ICP的发病机制，为临床探索ICP的治疗药物提供新的线索。

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠中、晚期特有的并发症，四川、重庆等地发病率较高。ICP的发病机制尚不清楚，目前还没有有效的防治方法。最新研究表明，胆汁酸代谢紊乱与组蛋白乙酰化程度有着密切的关系，组蛋白去乙酰化酶调节其下游的胆汁酸合成限速酶，控制胆汁酸和炎症细胞因子水平。本项目通过细胞学实验、组织学实验和动物实验，首次探讨组蛋白去乙酰化酶激动剂白藜芦醇调节胆汁酸对胎盘合体滋养细胞的作用和白藜芦醇对ICP孕鼠的治疗作用。本研究结果发现，ICP孕妇胎盘组织中组蛋白去乙酰化酶（HDAC3和SIRT1）的表达低于正常孕妇；胎盘合体滋养细胞SIRT1-NF-κB通路异常，诱导炎症反应；SIRT1激动剂白藜芦醇可逆转这一过程，降低孕鼠血清胆汁酸水平。这为ICP临床治疗提供了新的药物靶点，显示了白藜芦醇联合熊去氧胆酸用于治疗ICP的应用前景。本研究内容国内外尚无报道，研究成果达到国际先进水平和国内领先水平。