C5a/C5aR及下游信号转导通路在铂类药物肾毒性中的作用

铂类药物(顺铂、卡铂)是目前临床常用的一线抗肿瘤药物，但其主要毒副作用－剂量依赖性肾毒性限制了临床应用。近年来炎症反应在铂类药物肾毒性中所起的作用越来越受到重视。我们发现补体系统在铂类药物肾毒性中起重要作用：C5基因敲除小鼠可耐受铂类药物所致肾毒性，而MAC的形成与其肾毒性无关，这提示C5a/C5aR通路在铂类药物肾毒性中起至关重要作用，抑制C5aR通路可能减轻或消除铂类药物肾毒性。本项目首先观察C5a/C5aR及其下游PI3-K/Akt－Bad－Caspase9、ERK1/2－NF-κB信号转导通路在铂类药物肾毒性动物模型中的变化；再从整体动物和体外细胞两个层面上探讨C5aR拮抗剂对铂类药物所致肾毒性的作用及C5a/C5aR下游信号转导通路各位点mRNA和蛋白表达的变化，明确其作用机制。这一通路的阐明将为开发抑制铂类药物肾毒性的药物寻找新的作用靶点。

顺铂是目前临床上常用的一线化疗药物，但是它的最常见的副作用-剂量依赖的肾脏毒性限制了其临床应用。前期研究发现补体系统中C5a/C5aR的激活可能与顺铂的肾毒性相关。我们探讨了C5aR拮抗剂PMX53在小鼠顺铂肾毒性模型中的作用。顺铂能诱导小鼠肾脏组织中炎症反应（MPO, TNF-α and IL1β水平或表达），粘附分子ICAM-1表达，iNOS表达，增加肾脏组织中硝基酪氨酸及氧自由基含量，促进了肾小管上皮的凋亡，从而使小鼠的血清肾功能指标（肌酐、尿素氮）升高，肾脏组织出现损伤等病理学改变。而PMX53可减轻肾脏顺铂引起的小鼠肾功能指标升高，肾脏组织炎症反应、氧化/应激反应及凋亡。我们同时也研究了两种水溶性的金属卟啉(FeTMPyP and MnTBAP)清除过氧亚硝基阴离子及在顺铂小鼠肾毒性模型中的作用。顺铂诱导的硝化应激、凋亡及肾脏损伤可被两种金属卟啉模型减轻。血红素氧化酶(HO-1) 可能在金属卟啉减轻顺铂肾脏毒性反应机制中起重要作用。因此，我们研究发现C5a/C5aR及其下游通路的激活及硝化应激反应在申报诱导的肾脏损伤过程发生发展中起重要作用。研究提示C5aR拮抗剂PMX53及金属卟啉可能成为对抗顺铂肾脏毒性的新的作用位点，并初步提供了理论和实验依据。