FGF-1通过介导胰岛素抵抗和炎症反应作用于糖尿病肾病的机制研究

Recent research demonstrated that TZDs-PPARγ-FGF-1 axis plays the important role in diabetes and finding also showed that FGF-1 was over-expression in renal of nephropathy patients. Therefore, it is considered that FGF-1 possesses both potential improvement of diabetes and its complication. Our preliminary data showed FGF-1 treatment has better renal protection compared with db/db model group. In this study we will focus on systematically studying the regulation of FGF-1 in diabetic nephropathy and verifying two theoretical hypothesis: 1) Because of heparin binding mutation can retain the endocrine function of FGF-1, in this study, we propose that the intervention and treatment of FGF-1 in diabetic nephropathy is also independent on heparin-binding ability of FGF-1. This will provide theoretical guidance of R&D of new diabetic nephropathy drugs. 2) FGF-1 has no hypoglycemic effect in type 1 diabetes, so we will investigate the effect of FGF-1 in both type 1 and type 2 diabetic nephropathy and test whether FGF-1 plays the direct role in diabetic nephropathy included insulin sensitivity and inflammation. This work will extend our knowledge about the role and mechanism of FGF-1 in diabetic complications.

TZDs-PPARγ-FGF1信号轴在糖尿病中的关键调节作用以及肾病病人肾组织中FGF1特异性高表达使我们意识到FGF1不仅对糖尿病而且对其并发的肾病也具有潜在的治疗作用。而且，在考察FGF1对2型糖尿病作用机制时，我们已初步观察到FGF1给药组的肾脏功能要显著好于模型组，基于此，本课题将进一步深入研究FGF1对糖尿病肾病的确切作用并重点验证两个理论假设：1）由于肝素位点的敲除仅会降低FGF1促有丝分裂作用但对其内分泌功能无影响，本课题将进一步研究和验证FGF1对糖尿病并发症的调节作用同样是不依赖于肝素结合位点，这将为设计更安全的糖尿病肾病药物提供理论依据；2）由于FGF1对1型糖尿病无降糖作用，本课题将同时考察FGF1对1型和2型糖尿病肾病的作用，以得出FGF1是否能通过胰岛素增敏和缓解机体炎症直接发挥对糖尿病肾病的干预作用，这将有助于提高人们对FGF1在糖尿病并发症中作用机制的认识。

糖尿病肾病是由糖尿病诱发的以肾功能减退，尿蛋白增多，水肿等为主要特征的代谢性疾病，是糖尿病患者最常见的并发症之一，也是导致终末期肾病的主要因素。糖尿病肾病的发病机制相当复杂，涉及多种信号通路，胰岛素抵抗和炎症反应在其中发挥着重要的作用。预防和干预糖尿病肾病的发生发展对有效降低糖尿病患者的死亡率有重要的意义。旁分泌FGF1具有突出的糖脂调控功能是近年来FGF领域重要的发现，为了探索FGF1是否同样具备对糖尿病肾病的作用，本课题与温州医科大学生长因子团队合作，构建了2型糖尿病和1型糖尿病两种糖肾模型，并通过外周给药发现，FGF1能直接通过抑制炎症而以独立于其降糖效应，发挥对2种模型糖肾的改善作用，相关研究成果发表在肾脏领域Top杂志Kidney International上，并遴选为当期封面Highlight论文（Kidney Int, 2018）。. 但是，课题组在针对野生型FGF1长期给药的过程中，意识到FGF1所具有的促增殖活性可能会带来安全性隐患。因此进一步基于受体二聚化水平可控制FGF1代谢和促增殖双重活性的理论新发现，构建了促增殖完全消失，但代谢调控功能依然完好保留的新型突变体FGF1-HS-，并将其用于2型糖尿病并发的肾病治疗，发现该突变体不仅保留了很好的降糖作用，而且能通过改善氧化应激和炎症反应继续发挥对糖尿病肾病的改善作用，课题组进一步将该突变体用于阿霉素ADR诱导的慢性肾病，得到了同样的结果，相关工作发表在Cell Death Disease上 （Cell Death Dis, 2019）. 围绕本基金开展的系列研究不仅丰富了FGF1参与代谢调控的作用范围，更重要的是为实现FGFs由外用向糖尿病及其并发症内用药物的安全性设计与开发提供了理论依据和新策略。