IgG沉积引发系统性红斑狼疮脾脏损伤的机制研究

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a harmful autoimmune disease characterized by high levels of autoantibodies and multi-organ tissue damage. In recent years, it reported that the deposition of immune complexes is one of the important pathogenic mechanisms of SLE organ damage. However, the mechanism of inflammation and apoptosis clearance of immune complex in lupus spleen injury remains unclear. In the present study, we investigated the effect of IgG deposition reduced the phagocytosis of carbon particles and fluorescent microspheres in the spleen marginal zone macrophage. The Fas-deficient lupus mice and IgG induced spleen injury mice were used as the animal models. We further investigated the changes of spleen immune barrier construction induced by IgG deposition. Furthermore, we analyzed the FcγR function in the marginal zone macrophages, which induced marginal zone B cells abnormal migration. It will elucidate the pathogenesis of immune complex deposition through the IgG/ FcγR signal in the spleen. This study would contribute to find the potential target to block the IgG/FcγR signal in the treatment of SLE spleen injury, which would provide the theoretical basis for avoiding SLE splenectomy in clinical treatment.

系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重危害健康的自身免疫性疾病，以多器官损伤和自身抗体产生为主要特征。近年来研究表明，免疫复合物沉积是SLE各器官损伤的重要致病机制之一，然而免疫复合物在狼疮性脾脏损伤中的炎症和凋亡清除机制并不明确。本项目拟在前期研究IgG沉积导致脾脏边缘区巨噬细胞对碳粒和荧光微球吞噬作用减弱的基础上，以Fas缺陷的狼疮模型小鼠和IgG诱发脾脏损伤小鼠为动物模型，研究IgG沉积引起脾脏屏障构筑变化。在此基础上，分析IgG与屏障边缘区巨噬细胞FcγR作用，引起边缘区B细胞异常迁移的内在机制，以期阐明免疫复合物通过IgG/FcγR信号在狼疮性脾脏受损中的致病机制。此研究将有助于寻求潜在的阻断IgG/FcγR信号治疗SLE脾脏损伤的靶点，为避免临床上SLE脾脏切除提供理论依据。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种严重危害健康的自身免疫性疾病，临床特征表现为血清中高水平的自身抗体和多器官损害。病人累及器官主要为肾脏、皮肤、关节、血液系统和中枢神经系统。研究表明，遗传因素、环境因素、雌激素水平等导致免疫细胞过度活化，产生大量自身抗体、免疫复合物及炎性细胞因子，并随血液循环到达各脏器，进而加速炎症进程。近年来，免疫复合物清除障碍被认为是SLE多器官损害的重要诱因。而关于免疫复合物在各脏器沉积的治疗靶点仍是SLE疾病有待解决的问题。本项目从免疫复合物沉积后引起的炎症以及治疗问题入手，旨在阐明IgG沉积通过IgG/FcγR信号引起脾脏损伤的致病机制。本项目用国际上公认的Fas缺陷的狼疮自发模型鼠为动物模型。结果发现，不同背景的狼疮模型小鼠脾脏明显肿大，脾脏组织结构白髓和红髓比例明显异常，脾脏屏障对外来抗原捕获减弱，与屏障巨噬细胞清除障碍有关。由于脾脏B细胞是产生抗体的前提，我们检测到狼疮模型鼠脾脏中IgG和产生抗体的浆细胞随年龄增加在红髓中有大量分布。为了证明IgG沉积是加重狼疮发病进展的重要因素。通过原位注射病人血清中提取的IgG，建立诱发型脾脏IgG沉积模型。研究发现，狼疮血清IgG是促进脾脏红髓炎症和生发中心反应的重要病因。脾脏红髓巨噬细胞，而非脾脏边缘区巨噬细胞在IgG沉积引起的脾脏炎症中发挥重要作用，IgG通过激活巨噬细胞FcγR/Syk/NF-κB信号引起脾脏炎症与生发中心反应。Syk是抑制脾脏炎症的重要治疗靶点。本项目的完成有助于探究IgG沉积在系统性红斑狼疮脾脏肿大中的病理机制，有利于寻找临床上针对狼疮疾病制定有效的治疗策略。