DHA对发育期甲基汞暴露所致大脑皮层神经细胞迁移障碍的影响

Fetal and child brains are very susceptible to Methylmercury(MeHg)because of its strong neurodevelopmental toxicity. Based on our previous study (supported by NCFS No.30872806), very low level chronic MeHg exposure can significantly inhibit the migration of developing cortical neurons, furthermore, the underlying mechanism may be relevant to the reduced expression of Filamin A in the the cerebral cortex. However, literature also suggested the potential function of docosapentaenoic acid (DHA) against the neurotoxicity of MeHg. Therefore, we aimed to explore the possible roles of DHA in MeHg-exposed young rats and the potential mechanism for DHA against MeHg-induced neurotoxicity. On the basis of our experimental findings,we will focus on the relationship between MeHg and DHA on the migration of developing cortical neurons. Then,we will examine the protective effects of DHA on developmental neurotoxicity of exposure to MeHg and analyse the underlying mechanism from the whole-body and molecular levels using in vivo and in vitro models, so as to provide the theory basis for the prevention and treatment of MeHg neurotoxicity.

甲基汞具有极强神经发育毒性，环境汞污染问题日益严重，对胎儿及儿童的健康构成威胁，影响儿童的智力、行为和运动功能等发育，并与许多疾病的发生关系密切。前一国家自然科学基金资助项目(30872806)研究发现：慢性极低浓度甲基汞暴露可明显抑制发育期大脑皮层神经细胞的迁移，其机制与大脑皮层Filamin A表达降低有关；Grandjean研究发现甲基汞暴露所致神经发育损害被严重低估，食鱼是甲基汞神经损害影响的混杂因素，可能与甲基汞暴露人群食用的鱼等水产品中含有较高浓度多不饱和脂肪酸有关；Yavin E等研究发现，食物中缺乏α-亚麻酸致DHA水平降低可抑制大脑皮层神经细胞迁移，补充DHA可促进大脑皮层神经细胞迁移，因此我们有理由推测DHA可拮抗甲基汞的神经发育毒性。本课题拟从整体和分子水平探讨DHA对发育期MeHg暴露所致神经毒性的保护作用及其相关机制，从而为MeHg神经毒性的防治工作提供理论依据。

甲基汞（MeHg）具有极强的神经发育毒性，研究发现低浓度甲基汞暴露可明显抑制发育期大脑皮层神经细胞的迁移，鱼类所含的包括二十二碳六烯酸（DHA）在内的n-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)可能对甲基汞神经毒性具有保护作用，但尚无DHA对甲基汞暴露所致大脑神经细胞迁移障碍影响的研究。在本研究的第一部分和第二部分，我们将成年健康怀孕SD大鼠随机分为四组，分别给予1ml/kg生理盐水腹腔注射+标准AIN-93G饲料、1mg/kg/d MeHg腹腔注射+ n-3PUFA补充饲料、1mg/kg/d MeHg腹腔注射+标准AIN-93G饲料、1mg/kg/d MeHg腹腔注射+n-3PUFA缺乏饲料4种干预，采用BrdU掺入法和免疫荧光染色方法，分析出生后第0天、第3天、第7天各组子代大鼠的大脑皮层和海马组织的神经细胞迁移状况。结果显示n-3PUFA对发育期MeHg暴露所导致大脑皮层神经细胞迁移障碍具有保护作用，且是对神经细胞迁移过程本身的作用，与神经前体细胞的增殖、凋亡等过程无关。4个组间大脑皮层的Filamin A蛋白表达未发现显著差异，但Reelin表达在1ml/kg生理盐水腹腔注射+标准AIN-93G饲料和1mg/kg/d MeHg腹腔注射+ n-3PUFA补充饲料组中水平较高。此外，发育期1mg/kgMeHg暴露可导致海马CA1区神经细胞迁移障碍，而n-3PUFA对这一神经毒性作用具有保护作用；MeHg暴露可能影响海马DG区神经细胞迁移。在第三部分，不同浓度MeHg暴露下的PC12细胞生存率有显著差异，对神经细胞迁移的体外实验正在进行中。第四部分中，中国0-6岁儿童汞暴露现状及汞暴露危险因素的流行病学调查提示儿童的血汞水平较低（算术均数为1.39μg/L），摄入鱼类、贝类可增加汞暴露风险。本研究结果为提出胎儿期低水平甲基汞暴露所致的儿童神经发育损伤的防治策略提供了依据。