IL-7抑制巨噬细胞自噬促进日本血吸虫病肝脏病理的机制研究

Schistosomiasis. japonicum can elicit severe hepatic granulomatous inflammation that leads to periportal fibrosis, portal hypertension, and death. Macrophages are critical for granuloma formation and the development of liver fibrosis during schistosomiasis. Previous studies of our group proved that macrophages autophagy contributes to the suppression of liver pathology, and schistosoma. japonicum infection-induced cytokine IL-7 significantly promotes liver patholog by suppression of macrophage autophagy. However, the mechanism of IL-7 mediated suppression of macrophage autophagy remaines unclear. It has been proved that PI3K/AKT pathway leads to suppression of autophagy through activation of mTOR, while PI3K/AKT involved downstream of IL-7/IL-7R signaling. The present study is going to prove that in schistosomiasis japonicum, IL-7 enhances liver pathology by suppression of macrophage autophagy through PI3K/AKT/mTOR pathway. This study can not only clarify the mechanism of schistosomal liver pathology, but also provide therapeutic targets for clinical control of liver pathology during S. japonicum infection.

日本血吸虫感染人和动物后，大量虫卵沉积在肝脏，导致肉芽肿并继发严重的肝纤维化，引起门脉高压等并发症，极大地损害宿主健康甚至造成死亡。巨噬细胞是肉芽肿的主要组分且参与肉芽肿的生成和发展，同时巨噬细胞可通过多种机制促进肝纤维化，是参与血吸虫性肝脏病理反应的核心细胞。我们的前期研究发现巨噬细胞自噬可显著减轻肝脏病理，而血吸虫感染诱导的IL-7则可通过抑制巨噬细胞自噬促进肝脏病理。然而，IL-7抑制巨噬细胞自噬的机制尚不清楚。近年的研究提示，活化的PI3K/AKT信号可激活mTOR从而抑制细胞自噬，而PI3K/AKT正是IL7/IL-7R信号下游的关键作用因子。因此本研究拟通过实验证明血吸虫感染诱导的IL-7可通过巨噬细胞表面IL-7R激活PI3K/AKT活化mTOR，从而抑制巨噬细胞自噬并最终促进血吸虫感染引起的肝脏病理。本研究有助于阐明血吸虫性肝脏病理调控机制，为临床控制过度病理反应提供指导。

日本血吸虫感染人和动物后，大量虫卵沉积在肝脏，导致肉芽肿并继发严重的肝纤维化，引起门脉高压等并发症，极大地损害宿主健康甚至造成死亡。巨噬细胞是肉芽肿的主要组分且参与肉芽肿的生成和发展，同时巨噬细胞可通过多种机制促进肝纤维化，是参与血吸虫性肝脏病理反应的核心细胞。本研究前期发现在感染过程中，随着感染小鼠肝脏病理的不断发展，小鼠体内巨噬细胞的自噬不断减少，而感染诱导产生的细胞因子IL-7却不断增加。本研究通过体内、体外实验确证了IL-7可以显著抑制巨噬细胞的自噬，并且证明了IL-7可以通过抑制巨噬细胞的自噬来抑制巨噬细胞的凋亡，进而促进巨噬细胞数量的增加，最终加重血吸虫感染所致肝脏病理。最后本研究还发现IL-7是通过活化巨噬细胞中的AMPK来抑制巨噬细胞自噬和凋亡的。本研究有助于阐明血吸虫性肝脏病理调控机制，为临床控制过度病理反应提供指导。