光感受调控负性情绪的神经环路研究

Light sensation provides us with visual perception, but also regulates many important physiological functions such as circadian-rhythm photoentrainment, emotion, pupillary light reflex, sleep – functions referred to collectively as non-image vision. In some neuropathological conditions, such as seasonal affective disorder, alteration of day light length could trigger cognitive and mood disorders. It has been shown that the intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs), which mediate the non-image vision, directly project to the mood-related brain regions, such as amygdala and lateral habenula. In addition, light could indirectly modulate these regions by changing circadian rhythm. It still remains largely elusive of the structure, neurophysiological function and the interaction between direct and indirect “light-emotion” neural circuits. By utilizing multidisciplinary approaches, such as optogenetics, electrophysiology, in vivo calcium imaging and viral transneuronal tracing, this research project is aimed to elucidate the structure and function of the neural circuits that control light-induced negative emotion, and the cellular and molecular mechanism underlying it.

感光不但能帮助我们获得图像感知，还控制一系列重要的生理功能，包括生物钟的光调节，情绪调节，瞳孔光反射，睡眠等多种功能，这些统称为“非成像视觉”功能。在一些神经病理条件下，光照变化也会引起认知和情绪的障碍（例如季节性情绪失调）。研究显示介导非成像视觉的自感光视网膜神经节细胞（ipRGCs）对负性情绪相关核团（杏仁核、缰核）有直接投射，同时光对于生物钟的调节又可以间接调控情绪相关核团。然而我们一直缺乏对于此“光-情绪”神经环路的组织结构、神经生理功能以及直接和间接环路之间相互关系的认识。本课题拟利用多种非成像视觉环路相关基因工程小鼠为模型，使用光遗传、电生理、在体功能钙成像、跨突触病毒示踪等多种技术手段解析光调控负性情绪的神经环路结构、功能及其分子细胞机制。

围绕本重大研究计划培育项目“光感受调控负性情绪的神经环路研究”，我们着重探究了1）光对情绪直接调控的环路结构；2）光-情绪直接投射环路的生理功能和意义；3）光对情绪直接调控的分子机制。其中研究内容1,2紧扣计划书设计，全面完成了研究计划，3为原研究计划的初步拓展。取得的主要成果如下：.1..光对情绪直接调控的环路结构方面，我们结合使用经典的示踪染料和新近广泛使用的多种病毒示踪工具，揭示了从视网膜的自感光视网膜神经节细胞（ipRGC）到外侧缰核（LHb）边缘区进一步投射至伏隔核核心区（NAcc）的投射结构，并且利用逆向标记手段对前端介导光信号的ipRGC亚型进行了细致分析。更重要的，我们在筛选光-情绪直接投射环路关键核团的同时，绘制了视网膜/ipRGC中枢投射的全脑图谱，尤其是结合fMOST成像技术，获得了在单细胞分辨率上的ipRGC全脑投射的三维连续图谱，为后续的环路研究提供了重要的参考数据。.2..光-情绪直接投射环路的生理功能和意义方面，我们通过建立紊乱光环境饲养的小鼠模型，提供了精确定量的研究光对情绪直接调控以及生物节律对该直接调控影响的平台。我们发现激活ipRGC至LHb边缘区的投射可以诱发小鼠的类抑郁表型；而另一方面，在光干扰下长期饲养的小鼠在节律不受影响的前提下会出现抑郁表型，并且这种致抑郁效果依赖于LHb边缘区的功能。我们进一步使用突触抑制病毒和抑制性化学遗传学手段，证明了LHb边缘区至NAcc投射也是介导紊乱光诱发负性情绪的关键通路。这些结果相结合共同表明了ipRGC-LHb边缘区-NAcc的投射介导了光直接诱导的负性情绪。.3..光对情绪直接调控的分子机制方面，我们进行了初步探索，发现LHb边缘区投射至NAcc的主要是抑制性神经元，而且这些神经元的活性表现有昼夜差异，夜间比白天时更为敏感。这就解释了光干扰模型中，光作为一种中性刺激为何引发抑郁。..综上，本项目研究在光感受调控负性情绪的神经环路结构、功能、和分子机制三个相辅相成的层次上取得了一批原创性成果，有助于我们对于情感的神经环路基础进一步深入理解。