中药对细胞色素P450酶作用及配伍减毒的计算预测

In vivo, Metabolism of drugs is finished with help from a kind of Cytochrome P450(CYP450) enzymes. A chemical ingredient from Traditional Chinese Medicine(TCM) can interact some CYP450 enzymes, interfere the metabolism of other combinational used ingredients or drugs and therefore, alter their biological activities or toxicities. This phenomenon always bring two kinds of outcomes: rising therapeutic effect with decreasing toxicity or decreasing therapeutic effect with rising toxicity. Thus, the interference of TCM's ingredients affecting CYP450 enzymes probably support compatibility of TCM theories like eighteen incompatibilities, nineteen counteractions and seven emotions philosophy. The study will utilize modern computational chemistry method such as dynamic simulation to analyze effects of TCM on CYP450 enzymes. The researching objectives will include two aspects: one is studying on typical TCM formulae that reflect the mentioned three TCM theories well to research and discuss deeply material base and molecular base of TCM interfering CYP450 enzymes; the other is systematic predicting activities of selected CYP450 enzymes for all TCM compounds and preliminarily established herb-CYP450 enzymes interaction database and pre-warning system for herb-herb combination. In addition, the study will also combine computing technology with biochemical and animal experiments, utilizing experimental outcomes to evaluate and optimize final model.

药物在人体内主要是通过一类细胞色素P450（CYP450）酶进行代谢分解的。中药的某个化学成分可能对某些CYP450酶起作用， 并因此影响同时用药成分的药效或毒性，可以是增效减毒，也可以是减效增毒。我们认为中药化学成分对CYP450酶的作用可能是中药配伍理论如"十八反"、"十九畏"及"七情"等的重要基础。本研究将使用分子动态模拟等现代计算化学的方法来研究中药对CYP450酶的作用，研究对象上点、面结合，点是选择"十八反"、"十九畏"及"七情"的一些例子，深入研究其中中药成分对CYP450酶作用，探讨这些配伍现象的物质基础及分子机理，面是指全面地预测常见中药化学成分对CYP450酶的作用，初步建立中药对CYP450酶作用的数据库及中药配伍安全预警系统。本研究还将利用生化细胞实验和动物实验来验证预测结果、提高预测模型的准确性。

近年来随着中药和中药制剂越来越多的应用于临床，中药对细胞色素P450的作用研究备受关注。细胞色素P450为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质和包括药物环境化合物在内的外源性物质的代谢。中药化学成分影响了机体细胞色素P450酶活性或者机体细胞色素P450酶蛋白表达，从而导致药物之间的相互作用，因此中药化学成分与细胞色素P450酶的相互作用研究逐渐成为热门领域。值得关注的是CYP2C19是CYP450家族中最重要的药物代谢酶之一，主要存在于肝脏微粒体内，许多内源性底物、以及临床上大约2%的药物都由其催化代谢。本项目通过文献检索和相关数据库搜集了相关中药化学成分与CYP2C19相互作用的数据，使用定量结构-活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）研究方法对中药化学成分与CYP2C19相互作用进行研究，使用Mold2软件（version 2.0.0）对收集到的130个化学成分进行了分子描述符计算，对其进行初步筛选后，分别采用随机森林算法（Random Forest，RF）和支持向量机（Support VectorMachine，SVM）算法进行预测模型的构建。根据预测模型的准确度和ROC值筛选出最优分子描述符为6个，合并SVM和Leave-10%-out交叉验证方法模型为最优预测模型。最后，本项目对《中国药典2010版》83个大毒中药，例如斑蝥、马钱子、天仙子等包含的化学成分进行了预测，得到一些有意义的结果。