一种新的~6 kDa HA分子在结肠癌转移中的作用及机制研究

Extracellular matrix (ECM) remodeling is the key factor influencing tumor metastasis. Hyaluronan (HA), a major component of ECM, is increasingly synthesized and degraded during tumorigenesis, leading to the abnormal accumulation of low molecular weight HA (LMW-HA). The molecular weight of abnormal LMW-HA in tumor microenvironment is unclear, and its role in tumor progression remains disputed. Previous work from our laboratory showed that: (1) LMW-HA levels were increasingly expressed in cancer tissues than that in matched noncancerous tissues from patients with colorectal cancer (CRC); (2) The molecular weight of CRC associated LMW-HA mainly focused in ~ 6 kDa; (3) ~6 kDa HA (HA6) levels in cancer tissues and sera from CRC patients are associated with tumor metastasis, suggesting that ~6 kDa HA in tumor microenvironment may be involved in CRC metastasis. For the first time, this project aim to explore the role of CRC associated HA6 in tumor metastasis and the underlying mechanisms. Contents: (1) Clarify the effects of HA6 derived from tumor microenvironment in CRC metastasis; (2) Study the role of HA6-CD44 interaction in CRC metastasis and the mechanisms involved. Our project may provide a new insight to elucidate the mechanism of CRC metastasis.

细胞外基质（ECM）重塑是影响肿瘤转移的关键因素。透明质酸（HA）是ECM主要成分，肿瘤发生时合成及降解增多，导致低分子量HA（LMW-HA）异常累积。肿瘤微环境中异常LMW-HA的分子量尚不明确，其在肿瘤进展中的作用也存在争议。本课题前期发现：① 结肠癌患者癌组织中LMW-HA表达显著高于癌旁组织；② 结肠癌相关LMW-HA分子量主要集中在~6 kDa；③结肠癌患者组织及血清~6 kDa HA（HA6）水平与肿瘤转移相关，提示肿瘤微环境中~6 kDa HA 可能参与了结肠癌转移。本研究首次探讨结肠癌相关HA6在肿瘤转移中的作用及机制。内容：① 明确肿瘤微环境来源HA6 在结肠癌转移中的作用；② 探索HA6-CD44相互作用参与结肠癌转移的具体机制，以期从新视角揭示结肠癌转移机制。

肿瘤微环境包括细胞成分和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)成分。肿瘤发生时，ECM 发生重塑，参与肿瘤的恶性进展。透明质酸（hyaluronan, HA）是ECM 的主要成分，在恶性肿瘤中异常高表达，与结肠癌（CRC）患者预后呈负相关。肿瘤发生时HA合成及降解增多，导致低分子量HA (LMW-HA)异常累积。肿瘤微环境中异常LMW-HA的分子量尚不明确，其在肿瘤进展中的作用也存在争议。本研究前期发现CRC组织中异常累积的HA分子量小于30kDa，主要集中在6kDa (HA6)。因此，本课题试图探讨结肠癌相关HA6在肿瘤转移中的作用及机制。具体研究内容为:(1) 分离并检测CRC患者癌组织中HA6的含量，分析其与临床病理特征的相关性，明确HA6在CRC侵袭转移中的作用；(2) 探索血清HA6作为CRC肿瘤标志物的潜在价值和临床意义；(3) 探究CRC肿瘤微环境中HA6异常累积的机制及HA6促进CRC转移的分子机制。所取得的重要结果：(1) 临床研究证实CRC组织来源HA6与侵袭转移密切相关，体外实验证实内源和外源HA6均可显著促进结肠癌细胞的侵袭能力；(2) 血清HA6水平具有辅助诊断CRC的潜在价值，并具有预测CRC患者预后及监测复发的潜能；(3) CRC组织中HA降解相关分子均异常增高，HYAL1和HYAL2 在CRC侵袭转移中发挥重要作用。本研究明确了肿瘤微环境来源HA6在结肠癌转移中的作用及临床意义，并初步探明了HA6及相关分子参与CRC恶性进展的机制，为阐明CRC转移提供了新的理论基础。此外，发现血清HA6具有作为CRC肿瘤标志物的潜在价值，具有一定的临床意义和应用前景。