miRNAs及其靶基因变异与早发冠心病遗传易感机制研究

冠心病是21世纪威胁人类健康的主要疾病之一，且发病年龄日趋提前，其中近1/4为早发冠心病(premature CHD, pCHD)。冠心病家族史是pCHD重要的危险因素，提示pCHD有显著的遗传倾向。本研究采用病例-对照的研究设计，使用晚发CHD和健康人群双重对照，从基因组非编码区调控因子miR-1、miR-133及其靶基因变异入手，利用生物信息学获得miR-1、miR-133相关SNPs和靶基因结合位点上SNPs信息，使用分子流行病学研究手段，探讨miR-1、miR-133及其靶基因变异与pCHD之间的关系，结合突变等位基因带来的功能学改变，为pCHD的遗传易感性提供新的证据。所发现的与我国人群pCHD易感性相关的miRNAs SNPs有望作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体，对pCHD的早期诊断和治疗具有重要的现实意义。

冠心病是21 世纪威胁人类健康的主要疾病之一，且发病年龄日趋提前，其中近1/4 为早发冠心病(premature CAD, pCAD)。冠心病家族史是pCAD 重要的危险因素，提示pCAD 有显著的遗传倾向。疾病相关微小RNA(microRNAs,)是一类长约22核苷酸非编码的单链RNA分子，能够负向调控基因翻译和mRNA稳定性。发生在miRNAs与其靶基因结合位点的变异可以直接影响靶基因的表达，进而可能与包括心血管疾病在内的多种疾病的发生发展有关。.本研究从大样本人群疾病监测中获得人群pCAD现患率达到2.3％；通过早、晚发CAD比较发现心血管病家族史阳性、血脂代谢异常、血流动力学指标异常等可能是pCAD的危险因素；利用生物信息学获得基因组非编码区调控因子miR-1和靶基因结合位点上[miR-1 Target gene COG6: rs 9548934 C→T]SNP 信息，发现携带CT，CT/TT基因型的个体罹患pCAD的风险分别降低45%和36%，尤其在女性和低血脂水平的人群中保护作用更为显著，并在较大样本中得以验证。同时对15例pCAD、19例晚发CAD和40例对照的血浆miR-1的表型水平进行荧光定量PCR检测，提示血浆miRNA-1水平可能在冠心病个体中出现低表达；预后分析显示，携带rs 9548934 C→T突变基因型TT可降低76%的不良预后，入院CRP水平≥3.80 mg/L和冠脉血管病变3支以上可分别增加244%和84%不良预后的风险。.研究发现hsa-mir-499rs3746444 A→G改变不仅可增加123%的pCAD风险，还可增加223%的CAD发病风险，而hsa-mir-196a2 rs11614913 T→C 变异基因型CC/CT 与CAD发病风险关联无显著性, 但CC和CC/CT基因型可分别增加34%和35%的不良预后的风险。Cox 回归分析显示年龄、吸烟、冠状动脉血管病变数量、rs11614913 T→C和糖尿病等因素与CAD的不良预后有关；同时课题组还探讨了与血管炎症相关的48个SNPs与冠心病发生和预后的关系，并通过阳性位点报告基因的构建分析其生物学功能。研究所发现的与我国人群pCAD 易感性相关的miRNAs SNPs 有望作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体，对pCAD的早期诊断和治疗预后具有重要的现实意义。