综合性医院艰难梭菌感染的流行病学特征及其防控机制研究

C. difficile hospital acquired infection (CDHAI) is an important HAI worldwide nowadays. But the public pays no enough attention to it in China because of the lack of the epidemiologic studies and strategies of the prevention and control of CDHAI. In this project, based on the advantages of multidisciplinary cooperation, use the methods of the bacterial toxin gene detects, MLST genotyping, evaluation of intestinal flora disorders, in vitro detection of intestinal mucosal barrier function and the analysis of economic burden of disease, aimed to make comprehensive understanding of clinical and molecular epidemiological characteristics of CDHAI in teriary hospital, clarify the pathogenic mechanism of intestinal flora disorder and different drugs in CDI, get known of the economic burden of CDHAI to patients and hospital. According to the above researches, we plan to develop and carry out a comprehensive prevention and control strategies against CDHAI in targeted departments, evaluate the prevention effect and cost-benefit. According to the design of this project, it is not only to illustrate epidemiology characteristics of CDHAI in our country, find the effective and economic measures to prevent and control the infection, but also provide referential pattern for the development of preventive and controllable methods for other important hospital infection.

艰难梭菌感染是重要的医院感染问题，但在我国尚未得到应有的重视，也缺乏科学有效和适用的防控手段。本课题组发挥多学科交叉的优势，采用细菌毒素基因检测、MLST基因分型、肠道菌群定植抗力评价、肠道粘膜屏障功能体外实验以及成本-效益分析等实验技术，研究综合性医院中艰难梭菌医院感染的临床和分子流行病学特征，明确艰难梭菌携带者在医院感染流行中的作用和意义，阐述肠道菌群紊乱和相关药物诱发艰难梭菌感染的机制，了解艰难梭菌医院感染发生后的疾病经济损失，课题组还进一步将上述研究成果和基础感控措施相结合，制定综合性的艰难梭菌医院感染防控策略，选择目标性科室进行干预，并评价其成本-效益。通过本项目的研究，不但阐明了综合性医院艰难梭菌医院感染的流行病学特征，为制定相应的感染防控策略提供多元化的理论基础，该模式的应用还可为其他重要医院感染防控的科学决策提供可借鉴的模式。

艰难梭菌感染（CDI）是全球关注的重要医院感染问题，我国CDI的特征与国外报道存在较大差异。流行病学研究发现抗菌药物和化疗药物的使用是CDI的高危因素，血液科、监护室是CDI发生重点科室。血液科住院患者中产毒素艰难梭菌携带率为4.3%，通过改变环境物表消毒模式，产毒素艰难梭菌携带率可降为1.7%。结果提示高危人群中存在产毒素艰难梭菌携带者，环境控制是预防CDI的便捷而有效的方式。在高危人群中开展产毒素艰难梭菌主动筛查，可为患者在受到高危因素影响（如化疗）后，CDI的早诊早治提供依据。项目组运用“抗生素鸡尾酒”结合腹腔注射克林霉素以及产毒艰难梭菌新鲜菌液灌胃相结合的方式成功构建了C57BL/6小鼠CDI动物模型。运用该模型，研究发现益生菌Pediococcus pentosaceus LI05可通过调节肠道菌群，改善肠道屏障功能和调节血清及肠道的细胞因子表达，从而减轻CDI引起的炎症反应，为研制CDI防治微生态制剂提供候选益生菌株。临床研究中发现重症监护病房80%的抗菌药物相关性腹泻患者中不存在艰难梭菌感染，通过改变危重症患者出现腹泻后经验性口服甲硝唑或万古霉素的医疗习惯，采取艰难梭菌毒素快速筛查、肠内营养调节和抗菌药物降阶梯治疗等综合措施，缩短了疾病的病程，提高了临床疗效。同时，体外药敏实验以及动物体内实验均证实美罗培南和头孢哌酮舒巴坦对肠道常见益生菌以及小鼠肠道菌群丰度、肠道菌群定植抗力等的破坏作用类似，其作用远大于左氧氟沙星。不但揭示了广谱抗菌药物对肠道微生态的破坏，对临床超说明书加大抗菌药物剂量提出警示，也为在危重症患者中加大抗菌药物剂量不能取得预期抗感染疗效提供了理论依据。通过代谢组学研究技术，项目组发现苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成代谢途径，初级胆汁酸生物合成代谢途径，精氨酸和脯氨酸代谢途径以及鞘脂代谢途径等可能与肠道菌群失调相关。艰难梭菌感染患者代谢通路主要涉及胆汁酸代谢，不饱和脂肪酸生物合成及胆汁酸分泌。