HDAC8促进三阴性乳腺癌肿瘤恶性生物学行为的机制研究

Triple negative breast cancer (TNBC) is characterized by estrogen receptor (ER) negative, progesterone receptor (PgR) negative and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) negative, accounting for 15~20% all breast cancers. These patients do not benefit from endocrine therapy and show a poorer prognosis than patients with ER-positive tumor because endocrine and targeted therapy has no significant clinical effect. Due to its high malignancy, rapid growth and poor prognosis, it is an urgent need to explore new drug targets and therapy method. Histone deacetylases (HDAC) have been considered as very important anti-cancer targets. They can trigger the progression of cancer cells via chromatin remodeling and transcription modification. Our recent data reveaed that the expression of HDAC8 was significantly greater in TNBC tumors and cell lines. HDAC8 can promote the proliferation, migration, epithelial mesenchymal transition (EMT), and angiogenesis of TNBC cells. YAP, the key molecule of Hippo pathway, is criticial for HDAC8 induced progression of TNBC. These results suggested that HDAC8 might be a potential target for TNBC therapy. The present proposal will study the roles and mechanisms of HDAC8 during the delopment of TNBC, illustrate its effects on proliferation, migration, angiogenesis, and endocrine therapy resistance, investigate its up and down stream signaling on the basis of YAP signals and microarrays, and then evaluate the feasibility to treatment TNBC on the basis of targeted HDAC8. Our study will break our cognitive limitation that there is no drug target for TNBC treatment and afford new approach to treat TNBC.

三阴性乳腺癌(TNBC)无法实行靶向及内分泌治疗，较其它亚型乳腺癌相比有着最差的治疗预后，其治疗靶点开发已成为亟待解决的关键科学问题。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是目前恶性肿瘤治疗的重要靶点，可通过染色质重塑及转录调控促进肿瘤发展。我们研究发现组蛋白去乙酰化酶8（HDAC8）在TNBC细胞株及患者肿瘤组织中显著高表达，可促进TNBC细胞的增殖、上皮间质化及血管生成等恶性生物学行为，Hippo通路核心分子YAP在此过程起重要介导作用，以上结果提示HDAC8具备作为TNBC治疗靶点的潜质。本项目拟探讨HDAC8在TNBC发展及演进过程中的作用，确证其促进TNBC增殖转移、血管生成及内分泌治疗抵抗等肿瘤恶性生物学行的作用，以Hippo/YAP为切入点，结合芯片筛选，系统解析其上下游分子机制，评价以HDAC8为靶点抑制TNBC的可行性，以期为TNBC靶向治疗提供具有重大潜力的作用靶点及治疗策略。

三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）较其它亚型乳腺癌相比表现出较强的侵袭性临床行为和较差的预后效果，因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（Her2）的表达，无法实行靶向及内分泌治疗，其治疗靶点开发已成为亟待解决的关键科学问题。.组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases, HDAC）可以调控多种癌症的发生与发展，是目前恶性肿瘤治疗的重要靶点， HDAC8属于Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶，除了组蛋白以外，有许多其他蛋白被认为是HDAC8的靶点，在肿瘤中具有多种生物学功能。我们研究发现HDAC8在TNBC细胞株及患者肿瘤组织中显著高表达，且体内体外实验证明HDAC8可以促进TNBC的增殖以及转移能力，并解析了HDAC8对TNBC细胞增殖、侵袭转移及成瘤能力等恶性肿瘤生物学行为中的作用及分子机制，发现HDAC8能够通过AKT/GSK-3β/Snail通路及Hippo信号通路促进TNBC的恶性进展，HDAC8的抑制剂PCI34051可显著抑制TNBC在体内的增殖及转移等恶性进展，所有实验数据表明HDAC8是治疗TNBC具有重大潜力的作用靶点。.本研究结果证实了HDAC8 在乳腺癌发展及演进过程中的作用，阐明了HDAC8 促进恶性生物学行为的分子机制，为乳腺癌的临床治疗提供了新的具有重大潜力的作用靶点。在本项目的资助下，项目负责人作为第一或者通讯作者在Nucleic Acids Res、Mol Cancer、Cell Death Differ等知名SCI期刊发表IF大于10论文3篇。项目负责人2016年获得“广东省特支计划”百千万青年工程拔尖人才荣誉，2017年获得广东省药学会医院药学科学奖二等奖，2018年获得中华医学会临床药学分会全国优秀临床药师，2019年获得中国药学会青年医院药学奖。