MR引导聚焦超声开放BBTB协同增强免疫治疗胶质母细胞瘤的基础研究

The blood−brain tumor barrier (BBTB)remains a significant obstacle to the delivery of drugs to Glioblastoma. Magnetic resonance guided focused ultrasound can be used to open the BBTB.By taking advantages of multiple BBTB penetration mechanisms,nanocarriers can deliver drugs across BBTB and accumulate in brain to achieve desired therapeutic effects for central nervous system diseases.The inhibitory microenvironment within the TME may promote tumor growth and immuneescape. Aimed at the above clinical problems, in this project, targeting the PD-1 will be as thetarget of immune checkpoints, nivolumab-PEG-SPIO will be synthesized as the theranostic nanoprobes to improve the inhibitory TME. The BBTB will be disrupted by the low frequency FUS, to help more nivolumab crossing the BBTB to delivering into the tumor. The magnetic resonance imaging (MRI) will be used for the visual monitoring of the nanoprobes transferring in vivo and the assessment of the treatment efficacy. The findings will clarify the mechanism of the synergistic effect of the immunotherapy combined with gene therapy , and the principle of FUS opening the BBTB.This project will open a new avenue for the treatment of brain metastases of lung adenocarcinoma.

血脑肿瘤屏障（BBTB）的存在降低了胶质母细胞瘤（GBM）的药物浓度，严重影响了治疗效果，磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）可瞬时开放BBTB，同时联合应用多功能纳米载药体系可进一步促进药物跨BBTB转运，实现目标区域的高效声控靶向释放；抑制性肿瘤微环境（TME）可促使肿瘤生长和免疫逃逸，以PD-1为检查点的免疫抑制剂nivolumab可抑制GBM肿瘤细胞的增殖。本项目拟构建诊疗一体化探针nivolumab-PEG-SPIO，降低TME的抑制作用，增强细胞毒性T细胞的作用，恢复肿瘤组织区域的免疫功能，提高肿瘤免疫治疗应答率；在MR监测下采用FUS暂时性开放BBTB，提高GBM中nivolumab的药物浓度，协同增强免疫治疗效果；并运用MR可视化监测纳米探针的转运及评估治疗效果，从而阐明免疫治疗GBM的分子机制，以及优化BBTB开放的实验参数，为GBM的治疗探索新方法。

血脑肿瘤屏障（BBTB）的存在降低了胶质母细胞瘤（GBM）的药物浓度，严重影响了治疗效果，磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）可瞬时开放BBTB，同时联合应用多功能纳米载药体系可进一步促进药物跨BBTB转运，实现目标区域的高效声控靶向释放。本项目成果包括：1）成功开发了新型纳米载药／递送复合系统，USIO NPs-1,3PS/siRNA纳米复合物，实现了脑胶质瘤的磁共振成像，利用MRgFUS开放BBTB，阐明优化了BBTB开放的实验参数，实验过程中通过MRI实时无创精准测温，完成了目标区域的快速、精准测温，得到了准确的温度变化，在细胞及动物模型上应用纳米复合物，以siRNA阻断PD-1/PD-L1信号通路，实现肿瘤的免疫治疗，增强肿瘤的治疗效果，揭示免疫治疗的分子生物学机制；2）结合树状大分子和纳米凝胶的优势，开发制备多功能纳米颗粒，通过RGD介导的主动靶向增强纳米材料的成像性能，实现肿瘤的CT/MR双模态成像；3）研发构建纳米凝胶USIO NGs-TMZ/siRNA并对其进行表征，利用MRgFUS技术选择性地在肿瘤区域靶向释放药物，从而减少化疗药物的全身毒副作用，联合基因治疗促进肿瘤细胞的进一步凋亡。综上所述，本项目结合多功能纳米材料和MRgFUS技术，安全开放BBTB，完成影像引导下的精准递送，不仅能够促进纳米复合物高效通过BBTB，还可以在肿瘤区域精准释放药物，探索建立了稳定提高脑内肿瘤组织药物浓度的新方法，为难治性恶性脑肿瘤的治疗提供了新的手段。