基于结肠血管通透性改变的溃疡性结肠炎发病机制及清肠栓的调控作用

Ulcerative colitis (UC) is characterized by chronic, recurrent ulcers and inflammation of the colonic mucosa. UC seriously influenced the quality of life in patients. Morover, people who have UC are at an increased risk of developing cancer. Although the pathogenesis of UC is not fully understood, the increased epithelial permeability(EP)has been shown to play important pathophysiologic role. Most publications on the role of intestinal permeability mostly focus on disrupted epithelial barrier integrity in the pathogenesis of UC.A more recent study demonstrated that endothelial damageand increased colonicvascular permeability(VP) precede the changes in colonicepithelial barrier function and the development of colonic lesions，might be a critical early step in disease pathogenesis。But the relation beteween increased VP and increased EP is still unclear. We suppose that increased VP is an important intermediate factor to induce the increase of EP. In this study,we will observe the dynamic change pf VP and EP with their mediators during the course of UC and identify the pathogenic role of VP in the development of UC.Based on this,we will investigate the pharmacological effect on VP and the mechanisms involved.

溃疡性结肠炎（UC）以慢性、反复发作的结肠粘膜炎症与溃疡为特点，严重影响患者的生活质量，还有很高的癌变风险。UC发病机制尚不完全明确，但已证实肠上皮通透性增加在UC发病机制中起重要作用。多数与EP增加相关的研究都集中在上皮屏障完整性方面。一项最新的研究证实结肠粘膜血管内皮损伤导致粘膜血管通透性（VP）增加早于结肠上皮功能改变和肠粘膜损伤，可能是引起UC的始动因素。但VP月EP之间的关系尚不明确。我们推测VP增加可能是另一条由内向外的引起EP增加的重要途径，本研究通过对UC发病过程中VP和EP变化及调节因子的动态观察，进一步明确VP增加在UC发病机制中的作用，从而为中医理论"行血则便脓自愈"提供科学依据。并在此基础上研究清肠栓调节VP的药理作用及相关机制。

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性、反复发作的炎症性肠病。其发病机制尚不完全明确。既往研究发现结肠粘膜血管内皮损伤导致粘膜血管通透性。在此基础上，我们进一步探讨血管内皮屏障与肠上皮功能之间的关系及与UC发病相关机制的联系，同时进行清肠栓及其主要成分三七对UC模型血管内皮屏障功能的调控机制的研究。我们发现DSS诱导UC发病过程中，血管通透性的升高早于肠上皮通透性的增加，初步证实了在UC发病早期血管内皮屏障功能损伤早于肠粘膜上皮的破坏。清肠栓可能通过调节VEGF信号通路降低结肠血管通透性，进而改善血管内皮屏障功能的药理作用机制。对清肠栓临床用药的起始时间及剂量都有很好的指导意义，丰富了对UC发病机制的认识，也为“行血则便脓自愈”的中医理论及“活血化瘀”治法提供生物学依据。此外，我们还发现了清肠栓主要成分三七可促进UC结肠黏膜溃疡修复、降低黏膜炎症反应，在UC早期使用三七治疗可有效促进实验性结肠炎受损结的肠粘膜和微血管的修复，其作用机制可能与改善结肠缺氧和减轻氧化应激有关，为临床早期应用三七治疗UC提供了实验依据。此外，我们还探究了VEGFA121与VEGFA165 在调控结肠微血管内皮细胞增殖以及对血管管腔形成的调控作用，并探明血管管腔形成与VEGFR2蛋白的磷酸化的潜在作用机制，发现VEGFA121和VEGFA165在调控细胞增殖和管腔形成中的不同作用可能与VEGFR2的不同磷酸化位点有关，有利于血管生成及病变机制的进一步研究，为血管疾病的防治提供新思路。