人脑不同功能区域的转录组复杂度及其调控机制研究

Investigation of the molecular mechanism underlying the rapid evolution of the human brain is an important task since the proposal of the human genome project. Considering transcription being the direct connection between genetic information (DNA) and organism' phenotype, transcriptome analysis might improve our understanding of this question. It has been evidenced that there are several factors could influence the complexity of transcriptome, including alternative splicing, lincRNA, alternative polyadenylation, and novel transcript. However, previous transcriptome studies always relied on the microarray technology, which cannot detect such as the novel transcript event. In addition, there was lack of fine-grained different functional areas of the brain. We are now still cannot completely understand the brain's transcriptome. Therefore, a systematic study of the specific transcriptional regulatory mechanisms in different functional areas of the human brain still needs to be resolved. With the development of 2nd generation sequencing technology, investigations of the multiple factors that could impact the complexity of cell's transcriptome could be conducted based on the transcriptome sequences. This project will sequence the transcriptomes of 16 cortex regions of the human brain, during which the total transcripts will be assembled. Additionally, the transcriptome complexity and regulation mechanisms of the human brain would be analyzed by comparing with other primates. Our results should advance our understanding of human brain evolution and also of the molecular mechanism for some neurological disorders.

探讨人类大脑快速进化的分子机制是人类基因组计划以来一个重要的科学问题。由于转录组是连接遗传信息与表型的直接纽带，基于转录组水平的分析可能会为揭示该问题提供帮助。目前已知多种因素可影响细胞转录组的复杂度，包括可变剪切、lincRNA、选择性多聚腺苷化、新转录本等。然而，以往针对人脑的转录组分析主要是基于基因芯片技术，而无法检测到新转录本等事件，或者缺乏对大脑不同功能区域的精细划分，致使目前仍缺乏对大脑转录组的整体认识。因此，系统地研究人脑不同功能区域转录组中特有的转录调控机制仍是需要解决的问题。随着二代测序技术的发展，转录组全序列的测定使得以上各种调控因素的检测成为可能。本项目将对人脑16区域进行RNA-seq测序并进行转录本组装，通过与其他猕猴比较后，精细研究人脑中的转录调控机制，为理解人类大脑快速进化及一些神经性疾病的分子机制提供理论支持。

探讨人类大脑快速进化的分子机制是人类基因组计划以来一个重要的科学问题。由于转录组是连接遗传信息与表型的直接纽带，基于转录组水平的分析可能会为揭示该问题提供帮助。人们已发现多种因素可影响细胞内转录组的复杂度，如可变剪切、lincRNA、选择性多聚腺苷化、新转录本等。然而，以往针对人脑的转录组分析主要是基于基因芯片技术，无法检测到新转录本及可变剪切等事件。目前人脑的转录组全序列并不多，尤其是对大脑不同区域的划分更是欠缺。因此，系统地研究人脑不同功能区域转录组中特有的转录调控机制仍是需要解决的问题。随着二代测序技术的发展，转录组全序列的测定使得以上各种调控因素的检测成为可能。本项目对人脑16区域进行RNA-seq测序并进行转录本组装，发现神经系统并未展示出较高程度的转录复杂度, 但是神经系统尤其是壳核中存在非常高的RNA编辑活性，揭示了这个区域对于人的进化中的潜在的重要作用。同时发现了脑中的可变剪切和RNA编辑之间具有显著的关联，RNA编辑酶降低表达后，可变剪切事件也就增多，表明可变剪切和RNA编辑的分子机制之间可能存在竞争关系。另外基于此数据，进一步分析了人类新基因的表达模式，发现这些新基因不仅在新皮质中高表达，在其它脑组织中同样有一些富集，尤其是壳核组织中富集大量新基因。该研究结果提示壳核在人脑进化中可能发挥着不容忽视的作用，值得进一步深入研究。该研究结果已发表在《Journal of Molecular Cell Biology》杂志上。