ZDHHC21基因突变导致的棕榈酰化异常修饰在阿尔茨海默病中的致病作用及其机制研究

Alzheimer's disease (AD) is a chronic degenerative disease that seriously affects the health of the elderly. It is urgent to study the pathogenesis of AD to find the key targets and effective interventions. However, the frequent failure of targeted drugs against the key pathogenesis of AD suggests other mechanisms. In clinical work, we identified two novel ZDHHC21 mutations, T209S or R226Q in two familial Alzheimer's disease (FAD) pedigrees. Preliminary studies in cell line confirmed that these two ZDHHC21 mutations increases levels of Aβ40, Aβ42 and phosphorylation of tau, indicating that ZDHHC21 may be a novel pathological gene for FAD. In the current study, we aim to further demonstrate that the ZDHHC21 plays an important role in the pathogenesis of AD by changing the palmitoylated modification of proteins. This study may reveal a new pathway of AD pathogenesis and lay a foundation for the new target drug development.

阿尔茨海默病（AD）严重危害老年人健康，发病呈逐年增加趋势，亟需有效干预手段。然而针对AD关键发病通路的靶点药物屡屡失败，提示可能存在其它机制。我们前期发现了两个家族性AD（FAD）家系,分别携带棕榈酰转移酶21（ZDHHC21）未见报道的新突变T209S、R226Q，并初步在细胞水平证实了这两个突变可以升高Aβ40、Aβ42以及tau蛋白磷酸化水平，提示ZDHHC21有可能为新的FAD致病基因。申请人拟在此基础上，在小鼠T209S和R226Q突变模型上验证ZDHHC21基因突变是否可以引起AD发病，以及ZDHHC21基因突变是否通过改变相关蛋白的棕榈酰化修饰而引起AD发病及其作用机制，并探讨针对该机制的干预措施。棕榈酰化修饰在AD发病中的作用机制此前未见报道，本研究将有可能揭示新的AD发病通路，为新的靶点药物开发打下基础。

阿尔茨海默病（AD）严重危害老年人健康，发病呈逐年增加趋势，亟需有效干预手段。然而针对AD关键发病通路的靶点药物屡屡失败，提示可能存在其它机制。本课题对前期发现的两个家族性AD（FAD）中的可能致病突变棕榈酰转移酶21（ZDHHC21）T209S和R226Q进行了研究，建立T209S和R226Q突变的细胞模型，并验证T209S和R226Q的病理作用；建立T209S和R226Q突变的转基因小鼠模型，并验证其病理作用；验证ZDHHC21突变对α，β，γ分泌酶以及其它未知蛋白的异常棕榈酰化修饰，及其在AD相关病理变化中的作用；验证干预ZDHHC21基因表达对AD相关病理变化的影响。结果表明ZDHCC21 T209S和R226Q突变增加了ZDHCC21的棕榈酰化活性，通过增加APP的BACE1通路，增加了脑内Aβ42水平，并导致Tau磷酸化、神经元死亡、突触功能障碍和认知障碍，证实了ZDHCC21的棕榈酰化增加可能参与了AD的发病机制，这一结果提示了新的AD发病机制，为下一步针对这一机制的药物研发打下基础。在本项目支持下，发表SCI论文8篇，其中影响因子大于10分4篇。