褪黑素通过调节clock基因改善老年慢性失眠相关认知功能障碍的机制研究

Insomnia is a common neurological disease and chronic insomnia may lead to cognitive deficits. Dysfunction of circadian rhythms plays a key role in the pathogenesis of chronic insomnia, aging and cognitive impairment. The pacemaker of circadian process locates on the suprachiasmatic nucleus (SCN). The secretion of melatonin from pineal gland is promoted by the clock genes in SCN. On the other hand, melatonin levels could influence the clock expression and via feedback pathway, contributing to the transition of sleep-awake cycle. Based on these evidence, we hypothesize that melatonin may play a critical role in the cognitive deficits of aged chronic insomnia via regulating circadian rhythms. To address this hypothesis, melatonin would be administrated for both human and rat model, to verify the types of cognitive deficits in aged chronic insomnia, figure out the effects of melatonin in the chronic insomnia related cognitive impairment and determine the role of melatonin regulated circadian rhythms in the improvement of aged chronic insomnia related cognitive dysfunction. This study may pave a new way for exploring a new therapeutic method of chronic insomnia related cognitive dysfunction.

失眠是临床常见疾病，长期慢性失眠可导致认知功能损害。昼夜节律（生物钟）紊乱在慢性失眠、老化及认知功能障碍等多种疾病的发病机制中发挥重要作用，有效调节昼夜节律有望改善老年慢性失眠相关认知功能障碍。哺乳动物生物钟控制元件位于视交叉上核。视交叉上核区生物钟基因表达调控褪黑素的分泌，另一方面褪黑素可以反馈性调节视交叉上核区clock基因，引起昼夜节律转换。因此我们推测：褪黑素通过调节clock基因在老年慢性失眠相关认知障碍中发挥关键作用。本研究将人体与动物实验紧密结合，分析老年慢性失眠相关认知功能障碍类型，研究褪黑素对该认知功能障碍的改善效果，探讨褪黑素-CLOCK途径在其中发挥的作用，有望为慢性失眠相关认知功能障碍的治疗提供新思路。

失眠是临床常见疾病，长期慢性失眠可导致认知功能损害。昼夜节律（生物钟）紊乱在慢性失眠、老化及认知功能障碍等多种疾病的发病机制中发挥重要作用，有效调节昼夜节律有望改善老年慢性失眠相关认知功能障碍。哺乳动物生物钟控制元件位于视交叉上核。视交叉上核区生物钟基因表达调控褪黑素的分泌，另一方面褪黑素可以反馈性调节视交叉上核区clock基因，引起昼夜节律转换。因此通过给予老年慢性失眠患者及慢性REM睡眠剥夺大鼠褪黑素干预，明确褪黑素对老年慢性失眠及相关认知功能障碍的改善作用，将受试者分别给予每日睡前佩戴蓝光滤过眼镜及普通玻片眼镜，建立内源性褪黑素干预组及非干预组；给予每日睡前口服褪黑素崩解片及安慰剂，建立外源性褪黑素干预组及非干预组。明确了褪黑素对慢性失眠相关认知功能障碍有改善作用，并且首次明确对于老年慢性失眠及相关认知功能障碍患者外源性褪黑素干预作用优于内源性干预。褪黑素可改善老年慢性失眠患者睡眠紊乱，降低其入睡潜伏期，增加慢波睡眠时间、睡眠效率及主客观睡眠质量，改善睡眠碎片化，进而改善慢性失眠相关认知障碍。通过敲除大鼠前额叶区clock基因表达，完成干预前后肌电图及脑电图分析、认知行为学检测，ELISA检测各处理组SD大鼠血清神经递质水平、血清褪黑素及尿 6-羟基硫酸褪黑素水平及RT-PCR 及 Western blot 检测各处理组 SD 大鼠血清生物钟基因 clock、pre1、pre2 的 mRNA 及蛋白表达量。进一步发现褪黑素是通过调节clock基因振荡环路发挥在慢性失眠相关认知功能障碍中的作用。褪黑素主要通过改善alpha，Theta波改善慢性失眠相关认知功能障碍。