CD24抑制二乙基亚硝胺诱发肝癌的作用机制研究

CD24在获得性免疫相关炎症和天然免疫相关炎症中具有不同的功能，这可能导致CD24在病毒致癌和化学因子致癌中具有相反的作用。先前结果表明，CD24能促进HBV转基因小鼠自发形成肝癌的进程，相反能抑制二乙基亚硝胺（DEN）诱发小鼠肝癌的发生与发展。本项目旨在阐明CD24在DEN诱发肝癌中的作用机理，如比较CD24+/+和CD24-/-小鼠在DEN处理后的急慢性反应中肝细胞的更新速率、肝脏组织炎症性细胞因子和浸润炎症细胞的差异等，分析CD24在炎症免疫反应中可能的作用机制；利用HMGB1中和实验，研究CD24调控炎症反应的作用是否依赖于内源性的危险信号；并通过IKK活化和抑制实验，研究NF-kB活化与CD24-/-小鼠对DEN敏感性的关系。本项目可望解释CD24在病毒致癌和化学致癌中的相反作用，从而证明这两类肝癌模式对炎症反应需求的一个重要共性，这将有助于理解动物肝癌模式与人类肝癌的相互关系。

天然免疫炎症反应在癌症发生过程中是一把“双刃剑”。一方面，炎症性细 胞因子通过活化肿瘤细胞中的NF-B通路促进肿瘤的发生，而肿瘤相关巨噬细胞通过抑制宿主免疫反应促进肿瘤的发生和转移。另一方面，肝脏Kupffer细胞能抑制二乙基亚硝胺（DEN）诱发的肝癌。本项目旨在阐明CD24在DEN诱发小鼠肝癌中的作用机制。我们的研究发现CD24缺失后促进了DEN诱发小鼠肝癌的发生与发展。肝癌的增加关联着其活性氧水平和肝细胞增殖的增加以及肝细胞凋亡的减少。更为重要的是CD24缺失后减少了肝脏巨噬细胞/肝脏Kupffer细胞的数目以及细胞因子的产生；CD24-/-巨噬细胞对DEN更加敏感，CD24缺失后促进肝脏Kupffer细胞的凋亡。当用脂质体药物删除肝脏Kupffer细胞后，WT小鼠中肝脏细胞的凋亡比删除前明显减少，与CD24-/-小鼠中细胞凋亡没有显著差异，这说明肝脏巨噬细胞/Kupffer细胞能诱导DNA损伤的肝细胞发生凋亡。这是首次揭示基因缺失后能通过增加Kupffer细胞的凋亡促进化学因子（比如酒精或毒素）致癌的机制；也是第一个阐明Kupffer细胞能诱导DNA损伤的肝细胞凋亡的研究。鉴于此，应用我们的研究将不仅有助于人们更好的了解酒精或毒素等化学致癌剂诱发肝癌发生发展的分子机制，还进一步拓宽了人们对CD24分子的认识，为今后CD24分子进行肿瘤免疫治疗提供更多的思路和更详实的依据。