过渡金属催化的酰胺氮自由基远程导向的 C(sp3)−H 氰化、叠氮化以及硫氰化反应

In recent years, strategies for transition-metal-catalyzed C–H functionalizations are attractive due to elimination the prefunctionalization and their characters of simple steps, high effeciency and atom economy. The challenges associated with targeting inert C(sp3)−H bonds activation are their high bond strength and selectivity issues arising from their ubiquitous presence as the scaffolding of organic chemistry. Therefore, the development of a mild and selective reaction of alkanes C(sp3)−H activation is a very meaningful and challenging subject. This project is based on the Hofmann−Löffler−Freytag (HLF) reaction using nitrogen radical generated by the transition metal-catalyzed N-F bond as a directing group, which overcomes that often occur nucleophilic amination reaction in the classical HLF reaction. By the ligand, catalyst and fluoride ion regulated the reation, then to achieve a very challenging cyanation, azidation and thiocyanation of alkane C(sp3)−H bond. The mechanism will be studied in detail to provide reference for other functional group reactions.

过渡金属催化的 C-H 键直接官能化避免了底物预先官能化，具有合成步骤简短、高效及原子经济性的特点，近年来引起了人们的极大关注。然而烷基 C(sp3)−H 键直接官能化反应中，由于烷基 C(sp3)−H 键能较高且烷烃中常含有多个能量相近 C(sp3)−H 键，导致其活化条件苛刻、选择性较差。因此，发展反应条件温和、选择性高的烷基 C(sp3)−H 键活化/官能团化反应是一个非常有意义且极具挑战性的课题。本项目拟基于 Hofmann−Löffler−Freytag (HLF) 反应，利用过渡金属催化 N-F 键生成氮自由基作为导向基团，通过配体、催化剂以及氟离子对反应的调控，从而克服经典的 HLF 反应经常发生的分子内亲核胺化反应，进而实现极具挑战性和应用价值的烷基 C(sp3)−H 键选择性叠氮化、氰化以及硫氰化反应。同时，本项目将对机理进行研究，为实现其它官能团化反应提供借鉴。

碳氢键直接活化/官能团化反应具有简化合成步骤，原子经济性，符合绿色化学的优点，近几十年受到合成化学家极大的关注。自然界中含量最多的烷基 C(sp3)−H 键，由于其键能较高、且大多数有机化合物中往往含有多个键能相近的键，导致其活化的条件较为苛刻、选择性较差，温和条件下高选择性的实现 C(sp3)−H 键直接活化/官能团化反应一直是有机合成化学的难点。本项目基于Hofmann−Löffler−Freytag （HLF）反应，利用过渡金属催化 N-F 键断裂生成的磺酰胺氮自由基做为导向基，通过分子内1，5-氢迁移高选择性活化氮原子 δ 位C(sp3)−H 生成碳自由基，随后通过自由基偶联试剂或亲核偶联试剂捕捉生成的碳自由基，实现了远程导向的 C(sp3)−H 键的氰化、异氰酸酯化、硫氰化、硒氰化、二氟甲硫化和二氟甲硒化反应。该类反应具有条件温和、选择性高、底物普适性高，并可以对天然产物和药物分子衍生物将进行后期修饰等优点，具有很好的应用前景。在研究过程中我们对反应机理进行了研究，明确了反应机理，可以为后续的 C(sp3)−H 键官能团化反应的设计和应用提供理论支持。