内源性抗氧化剂金属硫蛋白及其诱导剂对阻塞性睡眠呼吸暂停所致心脏损伤的保护机制：PI3K-AKT的作用

Obstructive sleep apnea (OSA) is an independent risk factor of cardiovascular diseases. Chronic intermittent hypoxia (CIH) is a main event of OSA. Nasal-continuous positive airway pressure (n-CPAP) is a golden therapeutic method, but in clinics, patients always reject this kind of therapeutic method. It is the reason that patients with OSA can not get the effective treatment. In our preliminary work, we used mice model treated with CIH to mimic the status of OSA and found that CIH could induce the cardiac injury. We also found that endogenous antioxidant metallothionein had the protective effects on the cardiac injury induced by CIH. In this study, we will use the CIH model of AKT 1 and AKT2 gene knockout mice to confirm the mechanism of the cardiac injury induced by CIH and MT’s protective effects. At the same time , because MT is an inducible protein, we will use its inducer zinc sulfate to treat the mice and observe zinc sulfate’s protective effect on CIH induced cardiac injury and its mechanism. Our study will provide a new potential approach to treat OSA-induced cardiovascular diseases in clinics.

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是心血管疾病的独立危险因素，慢性间歇性乏氧（CIH）是其主要病理成分，经鼻持续性气道正压（n-CPAP）通气是其金标准治疗，但临床上患者对此治疗依从性差，使此类患者不能得到有效治疗。我们在前期工作中应用CIH的小鼠模型模拟OSA的疾病状态,观察到CIH可致心脏损伤，心肌组织内源性抗氧化剂金属硫蛋白（MT）对CIH所致心脏损伤有保护作用。为进一步明确CIH所致心脏损伤及MT保护作用的机制,确定药物治疗靶点,探寻有效治疗药物，本研究将应用蛋白激酶K(AKT1及AKT2)基因敲除鼠的CIH模型明确PI3K-AKT信号通路的作用,同时,由于MT是可诱导蛋白,本研究拟选择已证实的特异性心肌组织MT诱导剂硫酸锌处理小鼠,同时给予CIH，观察其对CIH所致心脏损伤是否具有保护作用并探讨其机制，旨在为临床寻找有效治疗药物提供理论依据。

阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea, OSA）是常见的睡眠呼吸紊乱性疾病，睡眠过程中反复发生的上气道完全或部分阻塞所致的呼吸暂停和/或呼吸浅慢常伴随乏氧、睡眠觉醒和血流动力学变化，其中，OSA所致的这种慢性间歇性乏氧（Chronic intermittent hypoxia, CIH）是其主要致病因素，可通过多种机制造成全身多脏器损害，因此，OSA被认为是一种潜在威胁生命的疾病状态，并被认为是常见的公共健康问题以及重要的医疗负担之一。在心血管疾病领域，OSA被认为是心血管疾病的独立危险因素，与包括心力衰竭及高血压等在内的多种心血管疾病的发生及进展密切相关。但针对OSA还缺乏有效的药物治疗，目前主要依赖于佩戴呼吸机进行的经鼻持续性气道正压通气治疗，但临床上患者对此治疗依从性差，使此类患者不能得到充分和有效治疗。我们在前期工作中已证明氧化应激是OSA所致心肌损伤的重要机制，并观察到心肌组织内源性抗氧化剂金属硫蛋白（Metallothionein, M T）对CIH所致心脏损伤有保护作用，由于MT是可诱导蛋白，故为进一步明确CIH所致心脏损伤及MT保护作用的机制，确定药物治疗靶点，探寻有效治疗药物，我们继续应用CIH的小鼠动物模型（包括野生型小鼠以及MT-转基因（MT-TG）小鼠以及转录因子NF-E2相关因子2（NrF2）转基因（NrF2-TG）小鼠）观察到MT和NrF2对CIH所致心肌损伤的保护作用，同时明确了PI3K-AKT信号通路在介导MT和NrF2对CIH所致心肌损伤的保护作用，目前这部分工作已完成，并以论文形式发表。同时由于MT是可诱导蛋白，因此，本研究也应用了MT诱导剂硫酸锌处理CIH小鼠，观察到了其保护作用，同时，应用了另一种抗氧化剂萝卜硫素（Sulforaphane，SFN）处理CIH也观察到了其保护作用，目前这部分工作正在进行后期的数据整理。本课题的研究结果期望用于临床治疗OSA合并的心脏疾病的辅助治疗。