超临界流体逆相蒸发过程制备水溶性药物脂质体工艺及其机理研究

超临界流体逆相蒸发过程是近年来提出的制备水溶性药物脂质体的新工艺，该工艺过程结合了先进的超临界流体技术与常规的逆相蒸发过程，对该工艺过程及其机理研究具有重要的理论与现实意义。.本项目针对该机理所涉及的相平衡问题，建立含超临界流体的高压、非理想、多元多组分体系的相平衡模型，并对该相行为进行模拟和实验研究；针对该机理所涉及的脂质体生成动力学问题，建立高度非理想流体相中脂质体微粒生成动力学模型，并进行数值求解和实验研究。通过对该过程所涉及的上述机理的研究，建立工艺参数和物性参数与所制备的脂质体药物包封率及脂质体微粒几何特征（粒径及粒径分布）间的定量关系，形成该过程的理论基础，实现对工艺参数的优化设计以及对制备的脂质体药物包封率和脂质体微粒定量定形的控制，从而形成具有原创性的理论和技术成果，为解决水溶性药物脂质体制备这一难题提供一条新途径，为发展水溶性药物提供一种技术手段。

超临界逆相蒸发（Supercritical reverse phase evaporation，简称SRPE）过程相平衡实验及模拟研究：(1)设计并建立了一套测定高压下CO2/极性体系气液相平衡实验装置，实验获得了高压下CO2/极性体系包括CO2/甲醇、CO2/乙醇和CO2/正丁醇三个体系的气液相平衡实验数据，结果表明本实验装置所测定的数据和文献数据基本一致，可供工程设计和工艺计算使用，同时也为高压相平衡理论研究提供了验证性数据；(2)借助于微扰硬链理论和立方型状态方程，建立了二元和三元体系相平衡模型并进行了数值求解，编制了计算程序，求解结果可用来对超临界CO2二元系统进行相平衡计算，与实验结果比较表明，对CO2/极性体系的液相和气相CO2摩尔分数，均可给出满意的预测结果；(3)采用PR状态方程，结合范德华-1混合规则，对气-液-固平衡进行了模拟计算，得到了CO2/胆固醇/丙酮、CO2/O-HBA（P-HBA）/乙酸乙酯及超临界CO2/固体/协溶剂相平衡数据。. SRPE过程有效克服了制备脂质体过程中有机溶剂残留的缺点，实验研究了工艺参数对制备的低水溶性模型药物脂质体平均粒径、药物包覆率的影响规律：(1)制备的葡萄糖脂质体平均粒径365nm、包覆率39.7%，最佳工艺为磷脂0.0361g、胆固醇0.003g、pH＝7、温度60℃、压力25MPa及乙醇用量460µL，其中压力、平衡时间、温度、乙醇用量、溶液pH值以及胆固醇用量的影响依次降低，通过改变这些参数，可达到控制脂质体包覆率、粒径及分布范围的目的；(2)制备的甲硝唑脂质体平均粒径328nm、包覆率37.2%，最佳工艺条件为磷脂0.0182g、胆固醇0.006g、pH＝7、温度50℃、压力25MPa及乙醇用量230µL，适当延长平衡时间、适宜的温度、压力可制备出平均粒径小、粒径分布范围窄的纳米级脂质体药物微囊；(3)制备的阿昔洛韦脂质体平均粒径332nm、包覆率27.69%，最佳工艺条件为磷脂0.0187g、pH＝7、温度40℃、压力25MPa及乙醇用量230µL。. SRPE工艺制备的脂质体粒径分布窄、稳定性强，适于包覆水溶性药物、大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、核酸等，有机溶剂净除较为完全，是一种有效制备低水溶性药物脂质体的方法，在脂质体制备方面有广阔的应用前景。