靶向神经系统中脂肪酸酰胺水解酶的荧光探针的合成和应用

Fatty acid amide hydrolase (FAAH) degrades endocannabinoid neurotransmitters, it has been involved in a number of human pathological disorders such as epilepsy, anxiety and sleep disorders. Activity-based probes (ABPs) have been emerged as powerful tools for mapping brain FAAH in vivo. Existing probes with limited CNS penetration is easy to labeling FAAH in peripheral tissues and produce robust anxiolytic effects. Here we use RVG29 peptide to target delivery of probe into the central nervous system through specific ligandreceptor mediated transcytosis. The RVG29-ABP conjugates targeted the brain and crossed the blood-brain barrier (BBB), labeled FAAH in vivo in the nervous system, but not labeled FAAH in peripheral tissues. It will be emerged as a powerful tool to map enzyme activity in activity-based protein profiling application. The brain targeting and transport capabilities of RVG29 peptide is useful to design the probes using more functional elements which is not limited by size or the biochemical properties. This design approach provides guidance for the development of diverse, numerous activity-based probes and novel drugs.

脂肪酸酰胺水解酶能够降解多种内源性大麻素递质，与癫痫、焦虑、睡眠失调等多种神经系统疾病和症状关系密切。开发能应用于在体研究的针对神经系统中脂肪酸酰胺水解酶的基于酶活性的化学探针具有重要意义。现有的探针在在体应用时受血脑屏障的影响有很多不足，相对神经组织而言探针更容易同脏器组织中的脂肪酸酰胺水解酶结合，增加机体的不良反应；探针多样性发展受限；其两步法标记策略操作复杂。本项目首次将嗜神经性的RVG29肽引入到探针的设计中，构建了一类新型的荧光探针，将能在体透过血脑屏障，只特异性地对神经系统中而非外周系统中的脂肪酸酰胺水解酶进行标记，在蛋白活性表达谱领域应用前景广阔。同时，由于RVG29肽具有携带原本不透膜的基团突破血脑屏障的能力，新型探针设计时在基团选择以及分子大小把控上具有很大的调整空间，为针对脂肪酸酰胺水解酶探针的多样性发展和相关药物的投递提供积极的指导作用。

脂肪酸酰胺水解酶能够降解多种内源性大麻素递质，与癫痫、焦虑、睡眠失调等多种神经系统疾病和症状关系密切。开发能应用于在体研究的针对神经系统中脂肪酸酰胺水解酶的基于酶活性的化学探针具有重要意义。本项目首次将嗜神经性的RVG29肽引入到探针的设计中，构建了并合成了一类新型的靶向脂肪酸酰胺水解酶的荧光探针，能够实现脂肪酸酰胺水解酶的活细胞标记，并很有希望应用于在体活性标记中，在蛋白活性表达谱领域应用前景广阔。同时，由于RVG29肽具有携带原本不透膜的基团突破血脑屏障的能力，新型探针分子量达到4kd，能够很好的用于活细胞，显示探针在功能基团选择以及分子大小把控上具有很大的调整空间，为针对脂肪酸酰胺水解酶探针的多样性发展和相关药物的投递提供积极的指导作用