基于肿瘤细胞过表达的酶/受体调控的双重靶向小分子诊疗探针研究

Chemotherapy is the main front-line therapy for cancer. However, the great challenge of cancer chemotherapy is the selective elimination of tumor cells without affecting normal cells. Focusing on the key scientific issues in the cancer treatment, this project aims to carry out research in dual tumor-targeting theranostics systems. Compared to normal cells, cancer cells overexpress certain protein receptors and enzymes. Based on this characteristic of tumor, the theranosticsprobe containing targeting group and enzyme substrate, will selectively get into cancer cells. The active drug was released, and the fluorescence dye was activated simultaneously due to the effect of the overexpression enzyme. The accurate treatment will be realized by adjusting the time and dosage of drug delivery in time, through the feedback of fluorescence signal. Therefore, it has theoretical value for analytical chemistry in life and also provides a new strategy for the cancer treatment.

化疗是目前癌症临床治疗的主要手段，然而，如何让化学药物选择性的杀死癌细胞而不影响正常细胞依然是个挑战。针对如何提高化疗药物对肿瘤的靶向性这个关键科学问题，本项目基于癌细胞比正常细胞常过表达的受体和酶，构建结构中具有能与受体特异性结合的靶向基团以及能被肿瘤高表达酶剪切的底物基团的双重靶向小分子诊疗探针。探针首先能通过靶向受体作用选择性进入肿瘤细胞，随后与细胞内高表达的酶作用，释放出活性药物并激活染料荧光，实现对肿瘤的靶向治疗和药物释放的原位实时监测。另外，通过荧光信号反馈，可及时调整给药时间和剂量，实现精准治疗。该研究不仅对生命分析化学具有重要科学意义，为肿瘤治疗也提供了新的策略。

与正常细胞相比，肿瘤细胞所处微环境具有微酸性、缺氧、高粘度特点，同时肿瘤细胞内也具有蛋白酶高表达、脂滴代谢异常、高浓度的活性氧(ROS)、高浓度的谷胱甘肽(GSH)水平等特点。本项目基于肿瘤特异性微环境和高表达蛋白酶，利用生物背景信号低的近红外染料，设计合成了系列近红外荧光探针，研究肿瘤发生发展过程中，细胞线粒体、脂滴内粘度变化，实现了肿瘤细胞和正常细胞的区分，为肿瘤的早期诊断和精准治疗提供了新的思路。具体研究成果包括：（1）基于肿瘤高表达的蛋白酶,如硝基还原酶（NTR）和人醌氧化还原酶1（hNQO1），发展了双锁型荧光探针，避免了利用单一蛋白酶检测识别癌细胞的假阳性，提高了相关癌症的诊断精确度。（2）基于环境敏感染料，构建了系列粘度或极性敏感的近红外荧光探针，实时成像了细胞凋亡、自噬或发生铁死亡时，细胞器内粘度的变化；基于肿瘤细胞内高粘度、脂滴聚集等特点，区分了正常细胞和癌细胞。项目目标已完成，相关研究成果在国际权威期刊发表基金号第一或第二标注研究论文6篇，其中Anal. Chem. 2篇，Chem. Commun. 3篇，J. Mater. Chem. B 1篇。培养硕士研究生5人，参加国内会议3次。