Gal-3在AGEs介导单核巨噬细胞生物学行为中的作用及机制

The incidence of coronary heart disease in diabetic patients is significantly higher than in the general population. Intensive blood–glucose control can not significantly reduce the cardiovascular complications of diabetes, suggesting that in addition to hyperglycaemia there are other important factors involved in the pathological process of diabetes inducing atherosclerosis. In the diabetic state, AGEs content in vivo rises. AGEs combine with the receptors in the membrane of mononuclear macrophages and change the behavior of mononuclear macrophages, which promotes the progress of atherosclerosis. Gal-3 is mainly produced and secreted by mononuclear macrophages in vivo and can integrate with AGES closely. Therefore, we speculate that Gal-3 may play some important roles in the process of AGEs mediating mononuclear macrophages behavior. In this project, we will firstly study the roles of Gal-3 in the process of AGEs mediating mononuclear macrophages behavior and its mechanisms in vitro. Then, we will use zebrafish as animal model and verify the results in vivo. We will also examine the effect of Gal-3 on the progress of atherosclerosis. This project will provide new research directions and intervention targets for atherosclerosis.

糖尿病患者冠心病发病率显著高于普通人群，强化降糖治疗并不能显著降低糖尿病心血管并发症，提示除高血糖外，还有其他重要因素参与糖尿病致动脉粥样硬化的病理过程。糖尿病患者体内AGEs生成显著增加，AGEs与单核巨噬细胞表面受体结合后，可加速单核巨噬细胞吞噬脂质及泡沫化，并增加炎症因子的释放，从而促进动脉粥样硬化的进展。Gal-3在体内主要由单核巨噬细胞产生和分泌，且与AGEs有高亲和力，因此我们推测Gal-3可能在AGEs介导单核巨噬细胞生物学行为中起作用。本项目将首先进行体外实验，研究Gal-3在AGEs介导单核巨噬细胞生物学行为中的作用及其机制。在此基础上，使用斑马鱼为动物模型，通过体内实验验证体外实验的结果，并在整体水平上研究Gal-3对动脉粥样硬化形成发展的影响。本项目将为糖尿病性动脉粥样硬化的防治提供新的研究方向和干预靶点。

糖尿病患者体内AGEs显著增加，AGEs可加速单核巨噬细胞吞噬脂质及泡沫化，增加炎症因子的释放，从而促进动脉粥样硬化的进展，而Gal-3可能在这个过程中起作用。本项目主要研究Gal-3在AGEs介导单核巨噬细胞生物学行为中的作用及其机制。.体外研究发现，在AGEs参与的情况下，Gal-3可显著增加炎症因子IL-6、MCP-1、TNFα的表达，促进巨噬细胞对oxLDL的吞噬，并上调清道夫受体CD68的表达，表明Gal-3在AGEs介导单核巨噬细胞生物学行为中起着重要作用。Gal-3的作用不是通过AGEs经典的MAPK信号通路介导的，其确切作用机制还需进一步研究。.为了在整体水平上研究Gal-3对单核细胞及动脉粥样硬化的影响，本项目建立了斑马鱼血管内脂代谢研究方法，并发现大黄酚的降脂作用。同时还发现，高胆固醇可使斑马鱼体内单核巨噬细胞数量增加，并向血管壁聚集。.使用Morpholino抑制斑马鱼Gal-3基因表达后，斑马鱼胚胎发生致死性畸形，因此无法按计划在整体水平探究Gal-3对单核巨噬细胞及动脉粥样硬化的影响。但本项目首次发现了Gal-3在斑马鱼胚胎发育中所起的重要作用，Gal-3低表达导致Wnt/β-catenin信号通路被过度激活，进而导致胚胎发育严重畸形。这表明至少在胚胎发育阶段，Gal-3具有十分重要的生物学功能。.本项目初步筛选出了可能具有Gal-3抑制作用的173种小分子化合物，并建立了评估小分子化合物对Gal-3抑制效果的研究平台。此外，本项目还发现了Mundoserone对斑马鱼胚胎血管生成的抑制作用并明确了其作用机制。.上述研究成果具有一定的科研及应用价值，值得进一步研究与开发。