哒嗪并杂环衍生物的合成及抗癫痫作用研究

癫痫发作时易导致意外死亡，是严重威胁人们生命健康的常见疾病。应用现有的抗癫痫药物只能70%癫痫患者得到控制发作，而30%的患者不能得到控制，因此，探索和发现新的抗癫痫药意义重大。.在寻找新的抗癫痫先导化合物时，发现6-（3-氟苯氧基）-[1, 2, 4]三唑[4, 3-b]哒嗪（化合物 1a）具有较强的抗癫痫作用，且神经毒性明显低于对照药苯妥英钠。为了阐明哒嗪并各种杂环衍生物的构效关系，本课题按照新药设计原理，设计合成150个未见文献报道的新化合物，按照国际上标准化的"五期药理标准筛选进程"评价抗惊厥药理活性及毒性，即对所合成的化合物以最大电惊厥法测定抗惊厥活性，采用旋转棒法测定神经毒性，然后从中找出抗惊厥作用最强，神经毒性最低的1个化合物，深入进行 III－V期药理实验，评价其毒性和作用机制，以寻找到比现有的抗癫痫作用更强，安全性更高的新化合物，为研制出具有知识产权的抗癫痫药奠定基础。

本课题首先设计与合成设计了哒嗪并三唑、三唑酮、氧二唑酮、四唑、三嗪酮、三嗪二酮等衍生物，以最大电惊厥法测定了抗惊厥活性。结果，这些哒嗪并杂环衍生物中，只有哒嗪并三唑具有较强的抗惊厥作用，其它哒嗪并杂环类衍生物只有弱的抗惊厥作用，甚至没有活性。这个实验结果证明，三唑环是重要的药效基团。所以，调整了原研究计划，在保留三唑环的基础上，改变哒嗪结构部分，设计合成了嘧啶并三唑、吡啶并三唑、吡嗪并三唑等衍生物物。还设计合成了相关衍生物乙醇酰胺衍生物、多羟基查尔酮衍生物等，共计150多个衍生物。所合成的化合物的结构以IR、NMR、MS等方法确证。所有目标物以最大电惊厥法测定了抗惊厥活性，探讨了化学结构与活性的关系。从中发现了抗惊厥活性较的化合物，以旋转棒法测定了神经毒性。部分化合物还以戊四唑、异烟肼、3-巯基丙酸、硫代氨基脲等化学物质诱发的抗惊厥实验，初步阐明了作用机制，并进一步证明其有效性。对活性较好的具有开发价值的化合物申请了中国发明专利。本课题共发表SCI收录的论文14篇，被引用29次。申请专利4项，获吉林省科技进步二等奖1项，吉林省自然科学学术成果奖1项。通过完成本课题，有2名获得硕士学位，还有在读研究生3人。