GPX介导的氧化应激在125I粒子支架引起的食管良性增生中的作用机制研究

Esophageal stent loaded with 125-iodine seeds placement is one of the most important means of advanced esophageal cancer palliative therapy, but benign hyperplasia which induced restenosis after stent implantation is a common complication. By pre- experiments, we found that the after stent loaded with 125-iodine seeds implantation, hyperplasia tissues reactive oxygen species (ROS) and glutathione peroxidase (GPX) content is significantly higher than normal fibroblasts. so we could suggest that 125-iodine seeds cause esophageal damage after stent implantation, which lead to abnormal GPX expression, and finally cause proliferation of fibroblasts of esophageal by promoting of ROS release . The project is proposed on the basis of preliminary experiment for further study as follows: (1) the correlation between implantation of stent loaded with125 -iodine seeds and benign hyperplasia ; (2) the molecular machine of ROS involving in benign growths ; (3) the mechanism of GPX regulating ROS production. To provide new experimental basis for the prevention and control of means of clinical benign restenosis after stent loaded with 125-iodine seeds implantation.

125I粒子食管支架置入是晚期食管癌重要姑息治疗手段之一，但支架植入后良性增生再狭窄是其重要并发症。我们的预实验发现，125I粒子支架放入后，增生患者外周血中活性氧簇（ROS）的含量显著高于未增生患者，而组织中谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的含量显著降低。推测：125I粒子支架放入食管后引起管道损伤，致使GPX表达异常，进而通过促进ROS的大量释放从而引起食管成纤维细胞增生。在此基础上，本项目拟进一步研究：（1）125I粒子支架放入与良性增生发生的相关性；（2）ROS参与良性增生发生的分子机理；（3）GPX调控ROS产生的作用机制。为临床上125I粒子支架良性再狭窄的诊治提供新的实验依据和防治手段

本研究首先通过收集的临床资料，将采取非切除治疗的食管癌患者随机分为置入常规支架组和125I粒子支架组，对术后食管良性增生情况予以观察统计显示125I粒子支架对良性增生并无显著影响。关于GPX在增生中的作用及其机制，我们首先从临床上分析GPX含量，结果显示常规支架组和125I粒子支架组良性增生组织中GPX含量也无显著差异，而增生组织中的GPX含量较正常组织中显著降低，ROS含量较正常组织中显著上调，表明GPX与支架良性增生有关。其次我们在细胞水平进一步研究GPX在调控ROS氧化应激以及增生中的作用，表明GPX能够激活PI3K/Akt和MAPK/ERK通路，刺激成纤维细胞增殖；GPX4能通过激活自噬、减少凋亡，降低ROS含量，对氧化应激条件下的食管上皮细胞具有保护作用。因此，我们的研究揭示明确了125I粒子支架对良性增生并无显著影响，GPX能通过降低ROS含量对细胞发挥一定的保护作用，为阐明置入125I粒子支架后发生食管增生的机制提供一定的理论依据，为临床诊治提供了新的实验依据。另外，我们的延伸研究表明M2巨噬细胞分泌的免疫因子CCL20能促进消化道肿瘤侵袭转移，miR-124靶向EZH2-STAT3信号轴诱导自噬相关的细胞死亡在消化道肿瘤生长中发挥一定的作用。