HIF-3α1 通过JAK/STAT3信号通路在子痫前期滋养细胞缺氧后血管调控中的作用研究

Preeclampsia is the leading worldwide cause of maternal and fetal morbidity and mortality.Oxidative stress is major link from the basic pathophysiological changes of preeclampsia to pregnant women organ damage stage. Hypoxia inducible factors ( HIFs) are major regulators of the cellular response to low oxygen tension and are central to maintenance of oxygen homeostasis.HIF-3α1 is the major member of HIFs family.However, research on the relationship of HIF-3α 1 with preeclampsia under hypoxia , is blank at home and abroad.In our previous work，we confirmed for the first time the expressions of HIF-3α 1 in patients with preeclampsia placenta tissues were decreased remarkably, while we had been demonstrated the Flt-1/ JAK/STAT3 pathway was involved in placenta vascular regulation under hypoxia , but whether HIF-3α 1 through Flt-1/JAK/STAT3 signaling pathway involved in the pathogenesis of preeclampsia, which is not clear.That is，we will research the role of HIF-3α 1 through JAK/STAT3 signaling pathway in vascular regulation of placenta in preeclampsia under hypoxia on different systems：cell models ,animal models and clinical samples.It will enrich and improve the molecular pathogenesis of preeclampsia,and would provide novel targets for prevention and treating of the disease.

子痫前期(PE)迄今仍是全世界孕产妇及围产儿死亡的主要原因之一。氧化应激是子痫前期的基本病生理变化阶段发展至孕妇器官损害阶段的重要联系纽带，而缺氧诱导因子（HIFs）是对细胞低氧做出反应的重要调控因子。HIF-3α1是HIFs家族中的重要成员。HIF-3α1与子痫前期发病关系的研究，国内外仍是空白。我们前期研究中首次证实HIF-3α1在子痫前期患者胎盘组织内表达量明显降低，明确Flt-1/JAK/STAT3在子痫前期中是参与胎盘缺氧后血管调控的重要信号通路，但HIF-3α1是否通过Flt-1/JAK/STAT3信号通路参与子痫前期发病机制，目前尚不明确。本课题将通过细胞模型、动物模型及临床标本，对HIF-3α1通过Flt-1/JAK/STAT3信号通路在子痫前期及胎盘缺氧后血管调控中的作用及分子机制进行探讨，为该疾病的防治提供新的靶点和思路。

滋养细胞侵袭能力下降以及胎盘功能障碍是子痫前期（preeclampsia,PE）最主要的病理生理基础。氧化应激是子痫前期的基本病生理变化阶段发展至孕妇器官损害阶段的重要联系纽带，缺氧诱导因子（HIFs）是对细胞低氧做出反应的重要调控因子。我们前期研究中首次证实HIF-3α在子痫前期患者胎盘组织内表达量明显降低，明确Flt-1/JAK/STAT3在子痫前期中是参与胎盘缺氧后血管调控的重要信号通路，但HIF-3α是否通过Flt-1/STAT3信号通路参与子痫前期发病，目前尚不明确。本课题用细胞模型及临床标本，对HIF-3α通过Flt-1/STAT3信号通路参与子痫前期滋养细胞缺氧后调控的分子机制进行了探讨。血红素氧合酶1 (HO-1)，是血红素氧合酶（HO）的一个可诱导的亚型，参与细胞内氧化应激反应。本研究通过细胞模型中STAT3磷酸化的变化及HO-1的表达水平的差异，探讨HO-1在子痫前期发病中的作用机制。. 在本研究中,我们发现(1)早发型和晚发型PE患者的母体可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）水平明显高于早产患者和正常妊娠妇女，而PE患者胎盘生长因子（PIGF）水平明显低于相应对照组。（2）在早发性或迟发性的子痫前期患者胎盘组织内，血管内皮生长因子受体-1（Flt-1）、HIF-3α蛋白表达和STAT3磷酸化水平(tyr705)均明显下降。HO-1mRNA水平和蛋白表达量明显上升。然而, 四个对照组胎盘组织PIGF和HIF-1α的表达无显著性差异。（3）在人滋养细胞HTR-8/SVneo的体外实验中表明, 缺氧可以促进细胞凋亡。缺氧条件下，HTR-8/SVneo细胞中Flt-1、HIF-3α的mRNA和蛋白表达明显下降， STAT3磷酸化水平明显减弱。HO-1表达水平明显上升。（4）在HTR-8/SVneo细胞中分别敲除HIF-3α和Flt-1基因，均促进缺氧环境下HTR-8/SVneo细胞的凋亡。HO-1 -pcDNA3.1(+)转染细胞后，低氧环境下，HO-1在细胞内过表达后，STAT3磷酸化水平明显下降。以上结果表明，HIF3α和HO-1通过Flt-1/STAT3信号通路调控滋养细胞缺氧后的反应参与子痫前期的发生、发展。