天然无序蛋白质“序列—结构—功能”关系的比较研究

Intrinsically disordered proteins (IDPs) perform their functions without predefined three dimensional structures. They widely involve in cell cycle regulation, cellular signal transduction, gene regulation, and protein degradation and post-translational modification. IDPs are also　related to human diseases, e.g., cancers, cardio-vascular disease, Alzheimer’s disease. It has become a frontier to study the sequence-structure-function relationship of IDPs. In this project, we will study the sequence-structure-function relationship of IDPs by computer simulations. We will compare (1) the binding mechanisms of homologous IDPs in the type III secretion system chaperone-effector complexes, (2) the folding mechanism of the disordered Hahellin with its homologous folded counterparts in the βγ-crystallin domain family, and (3) the folding mechanism of the disordered DCL1-A with its homologous folded counterparts in the double strand RNA binding protein family. We will explore the potential roles of conserved residues and secondary elements in the folding and binding mechanism of IDPs as well as the effects of structural disorder on the function of proteins. This work will provide further understanding on the sequence-structure-function relationship of IDPs.

天然无序蛋白质是一类不具有确定的三维结构，却行使着重要生物学功能的蛋白质。它们广泛参与了细胞周期的调控、细胞信号的传导、基因表达的调控、蛋白质的降解以及修饰等生理过程。另外，天然无序蛋白质还与人类的众多疾病（如癌症、心血管疾病、阿尔茨海默症等）密切相关。因此，探索天然无序蛋白质的“序列—结构—功能”关系是蛋白质研究中的一个重要前沿领域。本项目将通过分子模拟对（1）第三类分泌系统中三个同源的分子伴侣—效应分子复合物的结合机理、（2）βγ-晶状体球蛋白家族中的无序蛋白质Hahellin和与之同源有序蛋白质的折叠机理、（3）双链RNA结合蛋白家族中的无序蛋白质DCL1-A和与之同源有序蛋白质的折叠机理，进行比较研究来探索保守残基和二级结构单元在天然无序蛋白质的结合／折叠过程中的作用以及分析结构上的有序和无序对分子识别过程和蛋白质功能的影响，从而深化对天然无序蛋白质“序列—结构—功能”关系的认识。

天然无序蛋白质是一类不具有确定的三维结构，却行使着重要生物学功能的蛋白质。它们广泛参与了细胞周期的调控、细胞信号的传导、基因表达的调控、蛋白质的降解以及修饰等生理过程。另外，天然无序蛋白质还与人类的众多疾病（如癌症、心血管疾病、阿尔茨海默症等）密切相关。因此，探索天然无序蛋白质的“序列—结构—功能”关系是蛋白质研究中的一个重要前沿领域。本项目通过分子模拟对（1）第三类分泌系统中三个同源的分子伴侣—效应分子复合物的结合机理、（2）βγ-晶状体球蛋白家族中的无序蛋白质Hahellin和与之同源有序蛋白质的折叠机理、（3）双链RNA结合蛋白家族中的无序蛋白质DCL1-A和与之同源有序蛋白质的折叠机理和（4）不同转录因子无序结构域与相同靶标结合的机理进行比较研究来探索保守残基和二级结构单元在天然无序蛋白质的结合／折叠过程中的作用以及分析结构上的有序和无序对分子识别过程和蛋白质功能的影响。研究结果表明少数几个保守残基决定了分子伴侣—效应分子复合物的稳定性，而保守的螺旋结构在对结合过程的启动起着重要作用。因此这些保守残基和二级结构单元可以认为是分子识别的基元。通过比较Hahellin和DCL1-A与同源有序蛋白的折叠机理，我们发现尽管这些蛋白质的折叠态结构高度相似，无序蛋白质的折叠势垒则较低。这些蛋白质结构中往往具有更多的不利相互作用和柔性的区域。因此，可能是这些不利作用和柔性区域促使整个蛋白质在生理条件下解折叠，成为无序蛋白质。通过对不同转录因子无序结构域与相同靶标结合的机理进行研究，我们发现静电作用对无序蛋白质的结合机理起着重要的调控作用，一方面增加结合速率，另一方面调控着结合的路径。虽然不同的无序蛋白质可以和相同的靶标结合，但由于这些无序蛋白质具有不同的构象性质、电荷分布以及结合模式，因此它们与靶标的结合机理也往往不同。本项目的开展进一步深化人们对天然无序蛋白质“序列—结构—功能”关系的认识。